不同效应室靶浓度异丙酚对喉显微手术患者围麻醉期米库氯铵药效学及药动学的影响

徐迎阳　高光洁　龙晓宏

[摘要] 目的 比較不同靶浓度异丙酚对喉显微手术患者围麻醉期米库氯铵药效学及药动学的影响。 方法 选择2015年6月～2016年9月解放军第四六三医院ASAⅠ～Ⅱ级择期行喉显微手术患者60例，采用随机数字表法将患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组，每组各20例，异丙酚效应室靶浓度分别为3.0、4.0、5.0 μg/mL。靶控输注异丙酚60 s后，分别静脉注射芬太尼10 μg/kg、米库氯铵0.2 mg/kg，快速气管内插管，复合盐酸瑞芬太尼0.25 μg/（kg·min）维持麻醉镇痛。采用肌松监测仪连续监测尺神经4个成串刺激反应（TOF），记录肌松时效指标。全程监测血流动力学和脑电双频谱指数（BIS）变化，同时测定米库氯铵药代动力学情况。 结果 血流动力学参数比较，三组差异无统计学意义（P > 0.05）。三组患者米库氯铵起效时间差异无统计学意义（P > 0.05），4个成串刺激（TOF）T1值恢复25%时间、T1值恢复75%时间、T1值恢复90%时间、TOF比值（T4/T1）恢复70%时间，Ⅲ组明显延长，与Ⅰ组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。米库氯铵药代动力学参数变化，除相对生物利用度（F）外，其余指标，Ⅲ组与Ⅰ、Ⅱ组比较，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 异丙酚效应室靶浓度变化与米库氯铵药代动力学改变有剂量依赖相关性，异丙酚效应室靶浓度为4.0 μg/mL时，对米库氯铵药效学影响较小。

[关键词] 靶控输注；异丙酚；米库氯铵；药代动力学；喉显微手术

[中图分类号] R614.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（a）-0065-04

[Abstract] Objective To compare the effect of of different target concentration of Propofol on pharmacodynamics and pharmacokinetics of Mivacurium Chloride during perianesthesia of patients underwent microlaryngoscopic surgery. Methods 60 cases of patients with ASA Ⅰ-Ⅱ underwent selective microlaryngoscopic surgery from June 2015 to September 2016 in 463th Hospital of PLA were selected， and divided into group Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ by random number table， each gorup had 20 cases. The target effect-sit concentration of Propofol was 3.0， 4.0， 5.0 μg/mL respectively. After target controlled infusion of Propofol for 60 s， intravenous injection of Fentanyl 10 μg/kg， Mivacurium Chloride 0.2 mg/kg was given， and endotracheal intubation rapidly. Anesthesia was maintained with Remifentanil Hydrochloride 0.25 μg/（kg·min）. Ulnar nerve train of 4 stimulation （TOF） was monitored continuously by using acceleration muscle relaxation monitor. Muscle relaxant indicators were recorded. Hemodynamics and BIS were monitored during the whole anesthesia. The pharmacokinetic effects of Mivacurium were measured. Results Comparison of the hemodynamic parameters in the three groups had no significant differences （P > 0.05）. The onset time of Mivacurium in the three groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. 25%， 75%， 90% T1 recovery time of TOF and 70% T4/T1 recovery time in the group Ⅲ were significantly prolonged than those of the group Ⅰ， with statistically significant differences （P < 0.05）. In the pharmacokinetic of Mivacurium， in addition to relative bioavailability （F）， the rest of the indicators， compared with the groupⅠ， Ⅱ and group Ⅲ， the differences were statistically significant （P < 0.01）. Conclusion The target effect-sit Propofol concentration and pharmacokinetics of Mivacurium has a dose-dependent correlation. Mivacurium pharmacodyn-amics is unsignificantly effected by target effect-sit propofol concentration of 4.0 μg/mL.

[Key words] Target controlled infusion； Propofol； Mivacurium Chloride； Pharmacokinetic； Microlaryngoscopic surgery

喉显微手术由于其微创性、精确性，已得到广泛应用。异丙酚是公认的快通道静脉麻醉药，其靶控输注（TCI）以简便的操作、良好的可控性、稳定的血药浓度而著称，为精准麻醉提供了良好的实现手段[1-2]。米库氯铵是一种较新型的短效非去极化肌松药，它的特点是起效快、恢复迅速，能快速提供良好的肌松条件[3]。异丙酚对喉显微手术围术期米库氯铵最适宜的效应室靶浓度尚未见报道，本研究旨在探讨不同靶浓度异丙酚对喉显微手术患者围麻醉期米库氯铵药效学及药动学的影响，以期为临床精准麻醉提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经解放军第四六三医院（以下简称“我院”）伦理委员会批准，所有患者自愿签署手术麻醉知情同意书。选择2015年6月～2016年9月我院60例ASAⅠ～Ⅱ级全麻下拟行喉显微手术的成年患者，其中，声带息肉32例，声带白班16例，声带小结12例；年龄31～52岁，体重58～70 kg，性别不限，手术时间为18～60 min。所有患者术前无服用阿片类药及影响神经肌肉功能药物史。

1.2 麻醉方法

采用随机数字数字表法将60例患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组，每组各20例。异丙酚效应室靶浓度分别为3.0、4.0、5.0 μg/mL，三组患者麻醉前30 min肌注阿托品0.5 mg，常规开放外周静脉，多功能监护仪常规监测血压、心率、心电图、脉搏血氧饱和度，动脉穿刺监测平均动脉压。快速静注醋酸钠林格液500 mL，补充循环容量，预防血流动力学剧烈波动。TCI系统由Graseby3500泵（Graseby公司，英国）和异丙酚（批号：DP638，Aatra Zeneca公司，意大利）实施，设定异丙酚初始血浆靶浓度为5.0 μg/mL，目标血浆靶浓度为7.0 μg/mL[4]，60 s后，分别静脉注射芬太尼10 μg/kg、米库氯铵（葛兰素史克生产，进口药品注册证号：H20100455）0.2 mg/kg，待效应室浓度分别达到3.0、4.0、5.0 μg/mL，肌松抑制达到最大（T1=0）时，快速气管内插管，接全能麻醉机机械通气，复合盐酸瑞芬太尼 0.25 μg/（kg·min）维持麻醉镇痛。当肌颤搐反应恢复至25%时[5]，间断静脉注射米库氯铵0.1 mg/kg，维持肌松。观察麻醉前（T0）、麻醉诱导后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3）、气管插管（T4）、支撑喉镜手术操作（T5）、清醒（T6）各时点的血流动力学和脑电双频谱指数（BIS）变化。岛津高效液相色谱仪测定米库氯铵药代动力学情况。TOF-Watch SX加速度肌松监测仪连续监测尺神经4个成串刺激的反应（TOF）。记录肌松完全起效时间、术毕肌松恢复时间、清醒时间、拔管时间及返回病房时间。记录肌松时效指标：起效时间、4个成串刺激T1恢复至25%、75%、90%及TOF比值（T4/T1）恢复到70%的时间。

1.3 统计学方法

采用DAS 2.0软件处理血药浓度数据[6]；其他数据采用SPSS 16.0统计学软件进行分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，同组间不同时间点的比较采用重复测量的方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血流动力学参数及BIS值比较

三组血流动力学参数均在正常范围波动，差异无统计学意义（P > 0.05）；三组T4、T5时点BIS值与T0比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；T3、T4、T5时点Ⅲ组BIS值与Ⅰ、Ⅱ组比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 三组肌松恢复时间、清醒时间、拔管时间及PACU滞留时间比较

与Ⅰ组比较，Ⅲ组患者肌松恢复时间、清醒时间、拔管时间及PACU滞留时间均明显延长，差异有统计学意义（P < 0.05 ）。见表2。

2.3 三组米库氯铵起效时间和药效学参数比较

三组患者米库氯铵起效时间（onset）差异无统计学意义（P > 0.05）；4个成串刺激（TOF）T1值恢复25%、75%、90%时间及TOF比值（T4/T1）恢复70%时间，Ⅲ组明显延长，与Ⅰ组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 三组米库氯铵药代动力学参数比较

三组米库氯铵相对生物利用度（F）组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；而米库氯铵半衰期（T1/2）、达峰值时间（Tmax）、血药峰浓度（Cmax）、药物清除率（CL）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）等药代动力学参数指标，Ⅲ组与Ⅰ、Ⅱ组间比较变化明显，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表4。

3 讨论

声带病变的手术，因其时间短、刺激强度大、术中要求良好的肌松和镇痛，同时要求麻醉苏醒快而完全的特殊性，限制了麻醉的进一步加深[7]。Mathew等[8]报道，效应室是一个非常小的空间，药物进入与排出效应室的规律需通过药物作用的时间过程来描述，Keo是药物流出效应室的速度常数，数值较大时血浆与效应室达到平衡速度快，药物起效也快。异丙酚药代动力学符合二室模型，其Keo为0.0291，属于血浆与效应室达到平衡速度快的药物。异丙酚效应室靶浓度也能很好地表达麻醉深度[9]。TCI应用的重要性是系统的稳定性，其实测浓度与目标效应室靶濃度在数值上允许有差异，因为血浆与效应室药物浓度达到平衡需要一定时间，研究者所关注的是二者之间的高度相关性，包括与BIS的相关性[10-12]。米库氯铵是短时效的苄异喹啉类非去极化肌松药[13-16]，消除半衰期为2～3 min，消除不直接依赖肝和肾功能，主要由血浆胆碱酯酶水解，其水解速度相当于琥珀胆碱的88%[17-24]。

本研究中，从肌松恢复时间、清醒时间、拔管时间及PACU滞留时间来看，Ⅰ组与Ⅱ组比较，无显著差异（P > 0.05 ），而Ⅲ组各时点参数较Ⅰ组明显延长（P < 0.05）。说明异丙酚效应室靶浓度达到4 μg/mL对米库氯铵药效学影响轻微，PACU滞留时间没有明显延长。从米库氯铵药代动力学来看，三组F值组间比较无显著差异（P > 0.05），其余指标Ⅰ、Ⅱ组组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），而Ⅲ组与Ⅰ、Ⅱ组组间比较差异显著（P < 0.01）。说明异丙酚效应室靶浓度达4 μg/mL以上对米庫氯铵药代动力学有剂量依赖相关性。不可否认异丙酚效应室靶浓度达到4 μg/mL以上及加用阿片类镇痛药对血流动力学的影响，由于喉显微手术，病变部位在声带，手术刺激强度大等特殊性，术中常引起血压升高、心率减慢等不良心血管副作用。本研究在BIS的监测下，麻醉药物与手术刺激恰好达到相对平衡，既防止了麻醉过深，又避免了循环系统的剧烈波动。因此，三组患者各时点MAP、HR值均在正常范围波动，无明显差异（P > 0.05），但这不是异丙酚的功劳，而是术中加用了芬太尼、瑞芬太尼，从而抑制了伤害性刺激引起的不良心血管反应。说明适当增加异丙酚效应室靶浓度不仅可优化手术环境，还能提供在BIS监测下的良好镇静深度，从而防止术中知晓的发生。当然，本组研究只局限在ASAⅠ～Ⅱ级成年患者，其是否适用于老人和小儿有待进一步探讨。

综上所述，本研究认为异丙酚效应室靶浓度变化与米库氯铵药代动力学改变有剂量依赖相关性，异丙酚效应室靶浓度为4.0 μg/mL时，对米库氯铵药效学影响较小。

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（收稿日期：2017-02-11 本文编辑：程 铭）