三阴性乳腺癌的主要分子靶向治疗及其研究进展

摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均呈阴性的一种特殊类型的乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌的10%-20%，其许多生物学特性和基底细胞样型乳腺癌相似，但两者之间存在某些差异。TNBC与其它乳腺癌相比，预后性更差，因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。近年，TNBC治疗研究的焦点逐渐集中在分子靶向药物上，包括表皮生长因子受体（EGFR）抗体类等药物。这些药物研究的进展，有望给TNBC患者提供更多的治疗，以提高治愈率，改善预后。

关键词：三阴性乳腺癌；靶向治疗

一、EGFR的靶向治疗

（一） EGFR过表达

Bryan BB等【1】于2006年首次明确提出了三阴性乳腺癌（TNBC）的概念，此概念一提出，便受到了医学界广泛的重视，被认为是一种乳腺癌亚型，这类乳腺癌具有侵袭力强，远处转移风险高，预后差，无有效治疗手段的等特点。国外报道TNBC占乳腺癌病例的10-24%。表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，在机体的发育过程中起着重要的作用。因此，在正常人体细胞以及在一些良性病变中都有EGFR的表达，但不是过表达。当EGFR出现过表达，它会促进细胞向恶性转化，导致病理性的改变。许多研究显示，在大约1/3的人体恶性肿瘤中EGFR都存在过表达现象【2】。

近年来，随着对EGFR研究深入，越来越多的的专家学者把目光集中在了EGFR上，试图将EGFR作为治疗TNBC的突破口。Wang X等【3】曾报道了多种肿瘤中都存在着EGFR过表达伴随着EGFR基因扩增的现象，例如结肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等，但SemirVranic MD和K.Park等通过大量的研究，发现在乳腺癌中缺乏EGFR基因的扩增，尽管在乳腺癌中明显存在着EGFR的过表达【4】。Pintens S 等【5】的实验结果发现EGFR扩增率8.8%，远低于过表达例数所占的比例（53.7%。），因此他们认为在TNBC中，EGFR基因扩增与EGFR过表达之间存在必然联系的结论不足证明。

（二）EGFR单抗治疗

EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。此外，单克隆抗体也可与抗癌药物或毒素相偶联，从而达到特异性抑制肿瘤生长之目的。对于TNBC，临床上治疗方法主要是全身系统性化疗。然而，相关临床试验指出西妥昔单抗单药治疗晚期TNBC的反应率仅为6%，西妥昔单抗作用下，肿瘤内EGFR信号通路活化的抑制率仅为27.8%【6】.西妥昔单抗单药耐药可能与EGFR持续循环指细胞表面而非受降解以及PI3K/Akt等旁路信号通路异常活化有关【7】。EGFR相关的ERBB2信号通路的激活能引起EGFR单抗西妥昔单抗的导向性治疗。ERBB2信号转导抑制剂可以恢复细胞对于西妥昔单抗的敏感性。因此，对于那些有西妥昔单抗耐药性的TNBC患者，可以使用ERBB2抑制剂结合西妥昔单抗治疗【8】。

二、VEGF抗体靶向治疗

（一） VEGF 与相关致癌机制

血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的主要因子，很多研究已经证实高表达VEGF的乳腺癌患者生存期往往较短【9】。VEGF在TNBC患者中过表达，可能成为判断TNBC预后不良的独立预测指标之一【10】。在肿瘤组织中，VEGF高表达一方面能促进内皮细胞增殖、迁移、诱导血管形成，促进肿瘤持续生长；另一方面能提高血管通透性，促进单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞浸润，有利于肿瘤基质形成和肿瘤细胞进入新生血管，为肿瘤的侵袭和转移创造条件【11】。

在研究VEGF中，人们发现p53基因是目前肿瘤界研究最活跃的基因之一，它对于细胞周期以及细胞程序化死亡的调控起重要作用。P53基因突变与乳腺癌的发生发展密切相关。据报道，在人类乳腺癌中p53基因的突变率为15%-60%【12】。栗艳松实验【13】中发现p53在TNBC组中阳性率为67.2%，在NTNBC组中的阳性率为47.2%，表明TNBC具有更强的增殖活性，分化更差，侵袭性更强。

（二） VEGF靶向治疗药物

在新辅助化疗过程中，贝伐珠单抗联合化疗在HER2阴性的早期乳腺癌患者，尤其是在TNBC患者中病理完全缓解率（PCR）较高。Sikov等在CALGB 40603研究【14】中还发现TNBC的不同亚型对贝伐珠单抗的反应存差异。关于小分子抑制剂，舒尼替尼是一种抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂。在临床前研究中，舒尼替尼子在包括乳腺癌在内的很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出很强的抑制肿瘤增殖和侵袭的作用【15】。一项二期临床试验的结果显示，TNBC患者与其他MBC患者应用舒尼替尼单药治疗的总反应率分别为15%和11%，表明TNBC患者从舒尼替尼治疗中获益更多【16】。此外，还应注意小分子抑制剂可能引起一些不良反应，包括皮疹等。因此，舒尼替尼对治疗TNBC患者的疗效即安全性序进一步研究。

三、结语与展望

多项研究表明，三阴性乳腺癌多发生于绝经前的年轻女性，由于TNBC中ER，PR和HER2均呈阴性，而且缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，因此目前尚无针对性的标准治疗方案。多年来，研究主要集中于化疗药物的选择，多数患者早已接受紫杉类等治疗，但一旦复发转移，可选择的药物很少，患者的预后極差。于是，近几年来，人们将TNBC治疗热点转向分子靶向药物，这些药物研究的进展，有望给TNBC患者提供更多的治疗选择。但由于细胞的耐药性以及药物出现的不良反应等，这些疗法还在进一步研究中。

参考文献

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作者简介：作者：张婧；出生年月：1996年11月9日；专业：生物技术；籍贯：内蒙古自治区包头市；民族：汉族；学校学院：内蒙古大学生命科学学院