白塞病合并肠道病变的临床回顾性分析

陈 永 刘文静 邹 峻 罗 丹 蔡剑飞 管剑龙△

(1复旦大学附属华东医院免疫风湿科,2消化科 上海 200040)

白塞病合并肠道病变的临床回顾性分析

陈 永1刘文静2邹 峻1罗 丹1蔡剑飞1管剑龙1△

(1复旦大学附属华东医院免疫风湿科,2消化科 上海 200040)

目的 分析白塞病合并的肠道病变类型,为进一步诊治白塞病合并肠道病变提供参考依据。方法 收集401例完成纤维结肠镜检查的白塞病患者的基本资料、肠镜、病理及血液学检查情况,对肠道病变进行统计描述,并分析不同肠道病变的部位及血液学指标的差异。结果 401例白塞病患者中有肠道改变者88例(21.95%)。肠溃疡(包括活动期及愈合期)52例(12.97%),以回盲部多见,其中62.86% (占白塞病患者5.49%,22/401)未诉胃肠道相关症状。溃疡活动期炎症指标较愈合期高,其中C反应蛋白(C reactive protein,CRP)差异具有统计学意义(P=0.028)。腺瘤(包括管状腺瘤、锯齿状腺瘤、绒毛状腺瘤)33例(8.23%),以直、乙状结肠,尤其是直乙交界处最为常见;腺瘤主要发生于年龄较大者,与白塞病无肠道病变或合并溃疡者差异有统计学意义(P=0.022,0.000),天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰基转移酶(gamma-glutansferase,GGT)及尿酸(uric acid,UA)升高,临床实验室检查差异与年龄增高相关。另见2例大肠黑变病及1例盲肠憩室。结论 白塞病合并肠溃疡或腺瘤占相当一部分比例,且白塞肠病或白塞病合并腺瘤患者常未诉相关症状,故行常规肠镜检查对白塞病的诊治是必要的。

白塞病; 肠溃疡; 腺瘤; 结肠镜; 病理

白塞病(Behcet’s disease,BD)是一种以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎和皮肤损害为主要表现,亦可累及神经系统、消化道、心血管、附睾等器官的慢性全身性血管炎症性疾病[1-2]。肠型白塞病(intestinal Behcet’s disease,IBD)是BD的一个特殊亚型,以肠溃疡导致胃肠道症状(如恶性、呕吐、腹痛、腹泻和下消化道出血)为特征的BD[3]。目前认为IBD较罕见,约占BD的1%[4-5]。

我们在临床工作中对BD患者进行结肠镜筛查,发现我国BD患者溃疡的发生率高于目前报导,且相当一部分患者并没有临床胃肠道症状。如果这部分人群不能诊断为IBD,又何以解释BD患者所合并的肠道溃疡呢？且在工作中,我们发现相当一部分白塞病患者合并结肠腺瘤,但并不能确定二者之间有无联系。为此,我们对401例BD患者结肠镜结果及组织病理进行回顾性研究,分析BD合并的肠道病变类型。

资 料 和 方 法

研究对象 收集复旦大学附属华东医院2014年1月至2016年6月在免疫风湿科住院并完成纤维结肠镜检查的BD患者共401例。

纳入标准 纳入患者均达到国际BD诊断标准(International Criteria for Behcet’s Disease,ICBD)[6],并排除继发活动感染、肿瘤(非消化道)及与BD无明显相关性的疾病(甲亢、糖尿病、哮喘、类风湿关节炎、结核、克罗恩病、非特异性结肠炎、药物相关性结肠炎及其他与IBD表现相似的疾病等)。

统计学处理 分析BD (皮肤黏膜型)、活动性溃疡、溃疡愈合期和腺瘤4组患者在发病年龄、性别、血常规、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、临床生化化验等方面差异有无统计学意义。应用SPSS20.0软件包进行统计分析。计量资料符合正态分布的采用方差分析或t检验,否则采用非参数方法检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

BD肠道病变类型 401例BD患者中有肠道改变者88例(21.95%),其中活动性溃疡者35例(8.73%),溃疡愈合期(肠镜显示为疤痕及病理未见活动性炎症,包括1例患者见不典型增生)17例(4.24%),其中8例为经正规治疗(包括生物制剂在内)后复查患者,9例为未经正规IBD治疗患者。腺瘤(包括管状腺瘤、锯齿状腺瘤、绒毛状腺瘤)33例(8.23%) (图1、2)。另见2例大肠黑病变及1例盲肠憩室,尚未见恶性病变。

A:A deep concave ulceration of 2.0 cm×3.0 cm was detected in caecum,covered by with secretions and around mucosa was congestion and swollen.B:A polyp of 0.3 cm×0.5 cm (histopathology conformed of adenoma) was detected in transverse colon with broad base and smooth epithelium.

图1 BD合并肠道病变类型

Fig 1 Intestinal lesions in BD

A:Normal ileocecum mucosa; B:Active ulceration;C:Ulceration inactive phase;D:Serrated adenoma.

图2 BD肠道病变类型组织病理(×20)

Fig 2 Histopathological types of BD with intestinal lesions (×20)

在BD合并肠溃疡患者中,有腹痛、腹泻或便秘13例(37.14%,包括1例肠道穿孔者),62.86%病理证实的IBD患者(占BD患者5.49%,22/401)未诉腹部不适。其中7例患者(41.18%)检查之前未接受过正规治疗或使用生物制剂。

BD肠道病变的发生部位及特征 52例BD合并肠溃疡(包括活动期及愈合期)患者中,34例(65.38%)为单发溃疡,18例(34.62%)为多发溃疡,溃疡直径0.2～5.0 cm,平均直径0.94 cm。52例患者见溃疡、疤痕组织或经病理证实的非活动性溃疡共92处,以回盲部最多,占69.60% (64/92);直、乙状结肠次之,占13.04% (12/92);其次是横结肠、降结肠,分别发生6处和3处(图3A)。

33例腺瘤患者中,管状腺瘤26例(78.79%),管状绒毛状腺瘤6例(18.18%),结直肠锯齿状腺瘤1例(3.03%)。26例(78.79%)为单发腺瘤,7例(21.21%)为多发腺瘤,腺瘤直径0.3～2.0 cm,平均0.58 cm。33例患者中见腺瘤54个,以直、乙状结肠,尤其是直乙交界处最为常见,占70.37% (38/54);其次为升结肠,占14.81% (8/54);发生于横结肠、降结肠、盲肠分别见4个、3个及1个腺瘤(图3B)。

2例大肠黑病变患者均为年轻(分别为31、34岁)女性患者,1例盲肠憩室患者为51岁女性。

A:Ulceration; B:Adenoma.

图3 BD合并肠溃疡及腺瘤发病部位

Fig 3 Pathogenic sites of BD with intestinal ulceration and adenoma

BD合并不同肠道病变类型的性别、年龄、病程及血液化验差异 本次研究显示皮肤黏膜型BD (without intestinal lession)及合并活动期肠道溃疡患者发病年龄明显小于结肠腺瘤患者，差异具有统计学意义(P值分别<0.05，<0.001)；BD合并肠道溃疡患者炎症指标较高， ESR、CRP高于无肠道溃疡及溃疡愈合期患者，其中活动期患者CRP高于溃疡愈合期及肠道腺瘤患者，差异具有统计学意义(P值分别<0.05,<0.001,表1)。

在临床生化检查方面，BD合并活动期肠溃疡患者AST、UA较低于BD合并肠道腺瘤患者(P<0.05)、BD合并活动期肠溃疡患者AST低于愈合期，差异具有统计学意义(P<0.05)；BD合并活动期肠溃疡患者GGT高于愈合期，差异具有统计学意义(P<0.05,表2)。

讨 论

BD是一种复发性多系统累及的临床以口腔、外阴反复溃疡为特征的系统性血管炎性疾病,亦可累及眼、神经、胃肠道等[7]。环境中的致病因子在具有遗传易感性的人群中激发自身免疫反应是该病的重要机制。致病性的感染因子通过分子模拟来开启BD的自身免疫之门,导致了自身免疫的缺陷,即使致病因子去除,对自身抗原的自身免疫反应却持续进行[8]。尽管BD可发生于世界各个国家,但日本、中国、韩国、中东及地中海区域发病率较高,而在北欧和美国非常罕见[9]。我们的研究显示IBD主要发生于回盲部(69.60%),与国外报道相同[10-11]。

表1 BD合并不同肠道病变类型性别、年龄、病程及血常规检查

(1)vs.Without intestinal lesion,P=0.022;(2)vs.Intestinal active ulceration,P=0.001;(3)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.028;(4)vs.Intestinal adenoma,P=0.001;(5)vs.Intestinal adenoma,P=0.004.

表2 BD合并不同肠道病变类型临床生化检查

(1)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.020;(2)vs.Intestinal adenoma,P=0.005;(3)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.024;(4)vs.Intestinal adenoma,P=0.016.

IBD的诊断需要考虑6点内容[12]:(1)在回肠末端出现典型的圆形较大溃疡,或小肠或大肠出现溃疡、炎性反应,且患者符合DB诊断;(2)在诊断IBD前需排除结核、克罗恩病、非特异性结肠炎、药物相关性结肠炎及其他与IBD表现相似的疾病;(3)寻找典型的BD临床表现如腹痛、血便、皮肤损害、生殖器溃疡和关节痛等,这些症状并非同时出现;(4)当怀疑IBD时,至少选择结肠镜、活检或钡灌肠造影和实验室检查,消化道纤维镜检查和钡灌肠造影可判断胃肠道病变的范围;(5)如怀疑IBD,有必要对患者进行皮肤科、眼科、外科、神经科等多学科会诊;(6)IBD尚无严重程度分类。疾病严重程度可基于系统症状、腹痛表现、溃疡深度、肠溃疡是否有出血、实验室检查(WBC、CRP、贫血程度)等综合判断。

IBD的概率各地报道不尽相同,从3%～16%不等[13],亦有认为低于1%[4]。韩国学者Cheon等[5]对12 850例BD患者结肠镜进行研究发现共280例患者(2.18%)存在回结肠溃疡,并结合临床症状分为明确IBD 84例,可能IBD 67例,怀疑IBD 15例,不能诊断114例,通过50.9个月的观察最终确定145例(1.13%)为IBD,并制定了相应的诊断标准。值得注意的是,在他们研究最初不能明确诊断为IBD的回盲部溃疡患者,证实有发展成为IBD的可能。所以其诊断标准不能很好地包括BD合并肠溃疡人群,不利于IBD早期诊断及干预。我们本次回顾性研究发现,BD患者中肠溃疡(包括活动期及愈合期)患病率为12.97%,与我们之前对168例患者中20例(11.90%)结肠镜证实存在回盲部溃疡结果相近[14]。且我们发现在IBD患者中,超过半数(62.86%)患者(占BD患者5.49%)无明显胃肠道表现,所以我们认为,对BD患者常规行结肠镜检查很有必要,对于早期诊断IBD存在很大价值。本研究中发现BD合并肠道溃疡患者炎症指标较高,ESR、CRP高于无肠道溃疡及溃疡愈合期患者,其中CRP高于溃疡愈合期,差异具有统计学意义。另外发现BD溃疡活动期血清GGT浓度较高,与溃疡愈合期相比差异具有统计学意义。GGT在谷胱甘肽与蛋白质的生物合成中起重要作用。因为在炎性中,伴随细胞的迁移,分解代谢和合成代谢同时增加。在炎性反应部位GGT活性明显升高。因而GGT亦被认为是炎症活动的指标之一[15]。然而AST低于溃疡愈合期。可能与肠溃疡引起机体代谢改变有关,需要进一步研究明确。

除肠道溃疡外,我们对BD患者选择进行结肠镜筛查,并对病变患者进行活检,发现BD可合并腺瘤(包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤和锯齿状腺瘤)、大肠黑病变、憩室等多种病变,且在1例溃疡愈合期患者中发现有不典型增生,但尚未见恶性病变。目前尚未见BD合并结肠腺瘤相关研究,BD合并腺瘤患者男性多于女性(20∶13),男性占60.6%。现在研究表明结肠腺瘤的发生于男性激素分泌密切相关[16]。结肠腺瘤多随着年龄的增加发病率增高。Mete[17]的一项研究表明,血清腺苷脱氨酶、黄嘌呤氧化酶、NO、及尿酸水平在结肠腺瘤性息肉患者中升高,提示较高的氧化应激水平,氧化应激反应刺激肠黏膜的炎症损伤以及病变的发展。虽然认为炎症或溃疡是腺瘤形成的原因[18-19],但我们的研究提示,BD患者发生的各种结肠腺瘤可能与BD、IBD并无相关性。因为,BD患者中腺瘤发生率并不高于流行病学研究中结肠腺瘤的发生率[20];其次,BD腺瘤患者多发生于年龄较大者,平均年龄为(48.52±12.77)岁(27～72岁),高于肠道未见腺瘤患者,且与IBD患者差异存在统计学意义,并表现出AST、UA以年龄为原因的特点升高。第三,BD的腺瘤与普通人群中腺瘤一样,好发与直肠、乙状结肠处[21],而IBD的结肠溃疡好发于回盲部,可见BD患者所伴发的腺瘤并非在IBD基础上发展而来,故我们认为结肠腺瘤与BD无关。因为肠腺瘤亦可以表现出便血、轻度头痛、疲乏等症状,故需肠镜与IBD鉴别。对于BD合并结肠腺瘤患者,是否比普通腺瘤更容易发生恶变等尚缺乏长期随访观察。但一般而言,结肠腺瘤是结肠癌的癌前病变[22-23],随着年龄的增加,体内代谢改变,通过端粒缺失等机制,结肠腺瘤癌变概率增大[24]。及时有效干预BD患者合并的结肠腺瘤,亦可以降低结肠癌发生率。除纤维结肠镜下摘除之外,BD治疗的药物NSAIDs可能对预防结肠腺瘤的复发有效[25-26]。

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Intestinal pathological changes in Behcet’s disease:a clinical retrospective study

CHEN Yong1, LIU Wen-jing2, ZOU Jun1, LUO Dan1, CAI Jian-fei1, GUAN Jian-long1△

(1DepartmentofRheumatology,2DepartmentofGastroenterology,HuadongHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Objective To analyze the characteristics of Behcet’s disease (BD) with intestinal lesions to provides further reference for the diagnosis and treatment. Methods Four hundred and one cases of BD patients’ data were collected including basic data,colonoscopy report,pathology diagnosis and hematologic examination.Statistical description of intestinal lesions was applied and analyzed for the differences between the locations and blood examinations of intestinal lesions. Results Within these 401 BD patients,88 (21.95%) with intestinal lesions.Intestinal ulcerations,including both active and inactive phase,appeared in 52 cases (12.97%) mostly founded in ileocecum,in which 62.86% (22/401,5.49% of all BD patients) without the abdominal discomfort.Compared with inactive phase,the active phase intestinal BD patients have higher inflammation indexes with C reactive protein (CRP) increased of statistical significance (P=0.028).Thirty-three cases (8.23%) with adenomas were founded,including tubular adenoma,serrated adenoma and villous adenoma.Mostly occurred in rectum,sigmoid colon,especially the sigmoid colon rectum junction.Adenomas were seen in elder patients with statistical significance compared to BD patients without intestinal lesion or with intestinal ulceration (P

=0.022,0.000),and exhibited elder changes of lab tests,such as increas in aspartate aminotransferase (AST),gamma-glutamyl transferase (GGT) and uric acid (UA).In addition,2 cases of melanosis coli and 1 case of caecal diverticulum were also founded. Conclusions BD patients with intestinal ulcer or adenoma takes a fairly high ratio,and most intestinal BD and BD with adenoma patients did not complaint related symptoms,so colonoscopy as a screening method for diagnosis and treatment of BD is necessary.

Behcet’s disease; intestinal ulceration; adenoma; colonoscopy; pathology

R597+.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.017

2016-10-04;编辑:王蔚)

上海卫生系统第二批重要疾病联合攻关重点项目(2014ZYJB0010)

△Corresponding author E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

*This work was supported by the Shanghai Health System Key Joint Research Project on Important Diseases of the Second Batch (2014ZYJB0010).