嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫治疗研究进展

李丽

摘 要：随着医疗水平的不断进步，嵌合抗原受体修饰的T细胞在恶性肿瘤治疗中的应用也越来越广泛，给肿瘤患者的治疗带来了新的希望。肿瘤免疫治疗主要是针对人体自身的免疫系统，构建具有较强特异性识别能力的嵌合抗原受体，使其能够对肿瘤抗原进行准确识别，并对肿瘤细胞进行有效的杀伤，从而缓解肿瘤患者的症状，提高肿瘤治疗效果，嵌合抗原受体T细胞在肿瘤的治疗中发挥着重要作用。因此，本文对嵌合抗原受体修饰T细胞的结构及原理进行了分析，了解嵌合抗原受体修饰T细胞的研究进展以及在肿瘤治疗方面的应用效果，并进行综述。

关键词：嵌合抗原受体；T细胞；免疫治疗；肿瘤细胞

中图分类号：R730.51 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）14-0222-02

肿瘤一直是威胁人们生命安全的重要疾病，传统对于肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗以及化学治疗等方式，这些治疗方法虽然能够取得一定的效果，但是在防止患者肿瘤转移以及复发等方面还是存在诸多不足，而且患者存活率较低。随着近年来医学技术的不断进步，人们对肿瘤免疫治疗的研究也越来越多，其中最主要的就是嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫治疗，即CAR-T。CAR-T能够有效弥补传统治疗法的不足，CAR-T主要通过人体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，在治疗各种恶性肿瘤过程中发挥着重要作用。为此，本文对嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫治疗的研究现状进行了综述。

1 CAR-T的结构及原理

CAR-T的结构主要由三个部分组成，包括胞内区、胞外区以及跨膜区，每个部分都有其独特的作用和功能，胞外区是决定CAR-T特性异的重要部分，这种特异性是其他结构所不具有的。胞外区的主要作用是对靶细胞表面的特异性抗原进行准确的特异性识别，从而使得CAR-T能够发挥出相应的作用。CAR-T胞内区的主要作用是信号转导，这是由胞内区的免疫受体络氨酸活化基序所决定的[1]。另外，CAR-T的跨膜区则主要由CD3、CD4以及CD28等结构组成。

嵌合抗原受体的首次提出是在1989年，Gross提出构建嵌合抗原受体来对抗恶性肿瘤。虽然T细胞是人体具有抗肿瘤特异性的细胞，但是由于受诸多因素影响，T细胞的作用具有局限性，所以构建嵌合抗原受体能够有效克服这种局限性，其主要作用原理就是将编码的CAR基因插入T细胞，对T细胞进行修饰，然后使得T细胞在经过体外扩增和纯化后回到体内，同时使其具备结合肿瘤抗原以及特异性识别等功能，使得T细胞不受患者局部免疫环境的影响，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

2 CAR-T结构的发展

随着社会的不断发展和医疗水平的不断进步，嵌合抗原受体的结构也在不断发展和完善，从嵌合抗原受体结构研发至今，已经发展到了第四代。随着CAR-T结构的不断完善，其免疫治疗作用也越来明显。第一代CAR-T功能比较简单，只能对靶抗原进行识别，同时激活患者体内的T细胞，由于缺乏协同刺激分子，所以该阶段CAR-T刺激T细胞的水平较低，导致修饰T细胞的增殖能力也较弱，无法在患者体内持续发挥抗肿瘤作用。为了有效解决这个局限性，CAR-T在第二代时增加了1个协同刺激分子，使得CAR-T具有了双重活化的作用，大大增强了T细胞的持久增殖能力，从而提高了抗肿瘤的效果。CAR-T发展到第三代时，增加了2个以上的协同刺激分子，使得T细胞实现了长久增殖和持续活化的能力，T细胞杀伤肿瘤细胞的能力大大增強。之后人们又研发出了第四代CAR-T，第四代增加了编码CAR和启动载体，与第三代CAR-T相比，第四代能够产生更有效的信号，而且还能招募免疫系统中的其他成员参与进来，使得CAR-T抗肿瘤的能力更强。

3 嵌合抗原受体技术的创造性发展

第一代的嵌合抗原受体证明了它能够对抗原进行识别，并且能够靶向激活细胞，但是因为它缺乏协同刺激信号，因此它还不能够将T细胞完全激活，并且那些已经被激活的T细胞抗肿瘤的效应会在很大程度上受到限制[2]。经过研究，在嵌合抗原受体的细胞之中添加了一个协同刺激分子，于是出现了二代嵌合抗原受体。如果在嵌合抗原受体的细胞之中添加两个以上的协同刺激分子，于是出现了三代嵌合抗原受体。在临床上主要采用二代嵌合抗原受体进行试验，虽然在理论上二代嵌合抗原受体的作用应该弱于三代嵌合抗原受体，但是三代嵌合抗原受体很可能泄露信号，因此采用二代嵌合抗原受体进行试验[3]。

4 CAR-T在临床免疫治疗中的应用

4.1 血液系统肿瘤的治疗

血液肿瘤细胞是威胁人们生命安全的重要肿瘤，其中比较常见的包括白血病、恶性淋巴癌以及骨髓瘤等，随着人们生活水平的不断提高，血液肿瘤疾病的发生几率也在逐年上升。CAR-T具有较强的杀伤肿瘤细胞的能力，而且给患者造成的副作用也较小，所以采用CAR-T对血液系统肿瘤进行治疗具有较好的疗效。Brentjens选取了5例难治性急性淋巴细胞白血病成人患者进行研究发现，采用CAR-T技术对患者进行治疗，5例患者均取得了良好的治疗效果[4]。另外，有学者证实CAR-T对于B细胞恶性肿瘤也有较好的治疗效果，Kochenderfer经过研究发现，对急性淋巴瘤患者采用CD19-CAR-T治疗，患者的病情能够有效缓解，说明CAR-T在血液系统肿瘤的治疗中疗效显著[5]。除此之外，还有研究学者对除了CD19-CAR-T之外的其他靶标抗原进行了研究和筛选，包括CD20以及K免疫球蛋白轻链等，研究效果较好。

4.2 实体肿瘤的治疗

CAR-T除了能够有效治疗血液系统肿瘤之外，对于实体肿瘤的治疗也有非常好的治疗效果。应用CAR-T技术进行治疗较多的肿瘤包括：神经母细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤以及前列腺癌等诸多肿瘤，研究结果证实，CAR-T对实体肿瘤的治疗具有良好的抗肿瘤效应。Louis通过给神经母细胞瘤患者采用CAR-T细胞治疗后，神经母细胞瘤患者的病情得到有效缓解，效果较为显著。随着嵌合抗原受体结构的不断发展和完善，在对神经母细胞瘤进行治疗时，第一代CAR-T细胞的应用已经越来越少，逐渐被第二、三代甚至第四代所取代，在患者的治疗中发挥着重要作用。

Morgan通过对转移性黑素瘤患者进行CAR-T细胞治疗，研究结果发现17例患者中有2例患者的肿瘤已经完全消退，而其他15例患者的病情也得到稳定，而且在这些患者的外周血中都存在着较高比例的T细胞，说明CAR-T细胞治疗能够对黑素瘤细胞进行持续的杀伤，防止瘤细胞向其他位置转移，缓解患者的病情，提高治疗的效果。另外，Gargett等学者通过激酶抑制剂联合CAR-T对黑色素瘤进行治疗后发现，患者的病情均得到缓解，说明激酶抑制剂联合CAR-T具有协同治疗黑色素瘤的作用[6]，可以在临床进一步推广使用。

5 展望

与传统手术治疗肿瘤的方式相比，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）更具有优势，且治疗效果更佳，CAR-T的应用前景更广。所以，要有效发挥出CAR-T的优势，相关人员就必须加强对CAR-T应用原理的研究和了解，积极寻找适合作为分子靶点的肿瘤特异性抗原，加强CAR-T在肿瘤治疗中的应用，提高恶性肿瘤治疗的效果，减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量，不断为肿瘤治疗带来新的希望。

参考文献

[1]陈骋，李宗海.嵌合抗原受体修饰的T细胞的临床应用及研究进展[J].肿瘤，2016，03（25）：351-357.

[2]余化平，徐燕梅，罗远林，刘娟，李菲菲，宿向东.治疗性肿瘤疫苗的研究进展[J].中国疗养医学，2015，15（10）：1038-1042.

[3]敖仕梅，伍玥，王春荣，杨玉秀，韩双印.靶向表皮生长因子受体Ⅲ型突变体的第三代嵌合抗原受体的构建与表达[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，19（05）：603-606.

[4]克晓燕.嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中的应用进展[J].中国全科医学，2016，04（20）：1361-1366.

[5]姜丽翠，游凤涛，宗云辉，孟会敏，安钢力，张波桢，杨林.嵌合体抗原受体修饰的T细胞对CD19～+套式淋巴瘤细胞的杀伤[J].免疫学志，2015，04（01）：277-282.

[6]胡婉丽，赵嫄，张连生.嵌合抗原受体修饰免疫细胞治疗肿瘤的新策略[J].中华临床医师杂志（电子版），2014，04（20）：1151-1154.