颅外椎动脉狭窄的治疗进展

车武强综述，蒋雄京审校

综述

颅外椎动脉狭窄的治疗进展

车武强综述，蒋雄京审校

约25%的脑缺血事件发生在椎基底动脉区（后循环），其中20%左右的后循环卒中是由颅外椎动脉狭窄(ECVAS)引起。颅外脑血管疾病中,椎动脉近段狭窄位居第二位,仅次于颈动脉分叉处。但当前仍很多临床医生对该部位疾病的重视度不足。本文系统复习了ECVAS的诊治进展，以期拓宽对该疾病的认识，让更多的ECVAS患者得到及时的诊断和治疗。

综述；椎基底动脉供血不足；治疗

脑卒中是国人最常见的致死、致残性心脑血管疾病。研究表明约25%～40%的一过性脑缺血发作（TIA）或者脑卒中发生在后循环,其中约20%的后循环卒中是由颅外椎动脉狭窄（ECVAS）引起[1，2]。ECVAS可以位于在颅外椎动脉走形的任何位置，但以椎动脉开口和近段最为常见[3]。颅外脑血管疾病中,椎动脉近段狭窄位居第二位,仅次于颈动脉分叉处[4]。 最新基于人群的前瞻性研究显示，症状性动脉粥样硬化性ECVAS发生致命性反复性卒中的风险很高，特别是在后循环TIA或卒中发生后20～30天内[5,6]。症状性椎基底动脉狭窄（包括ECVAS）患者1年后发生脑卒中或者死亡的风险高达5%～11%。

诊断椎动脉狭窄（VAS）的无创影像学方法主要有血管计算机断层造影（CTA），磁共振成像（MRA）和超声，Khan等[7]荟萃分析表明，三者的敏感性依次为100%，93.9%和70.2%，特异度依次为95.2%，94.8%和97.7%。CTA和MRA在评价椎动脉开口病变时存在一定的局限性，经导管造影检查依旧是诊断VAS的金标准。

目前治疗ECVAS的方法主要包括药物治疗、外科手术治疗和腔内介入治疗。

1 药物治疗

ECVAS的药物治疗主要涉及危险因素的控制和抗血小板治疗。与其它动脉粥样硬化狭窄的治疗原则基本相同[8]。前者主要包括高血压、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸、肥胖和代谢综合征的管理以及戒烟和体育运动等。高血压及血脂谱的改善一定程度上还能降低复发性卒中的发生率[9]。抗血小板治疗目前主要采用阿司匹林（75～325 mg/d），这是预防椎基底动脉缺血患者发生心血管事件最主要的药物治疗方法。必要时也可选择单用氯吡格雷（75 mg/d）或者阿司匹林+双嘧达莫（25～200 mg，bid）替代。相比于阿司匹林，华法林在预防卒中方面的作用微乎其微，甚至可能增加不良事件发生的风险[10]。

后循环发生急性缺血综合症时，静脉溶栓治疗可以获得一定的疗效。当造影证实颅外椎动脉或者椎动脉开口处存在血栓时，通常建议抗凝治疗至少3个月[8]。

症状性ECVAS患者在接受最佳药物治疗后仍有部分患者存在后循环缺血症状甚至发生严重的脑缺血事件，此时应考虑行外科手术或者腔内介入进行血管重建治疗。

2 血管重建治疗

对于采用最佳药物治疗后仍存在后循环缺血症状，且数字减影血管造影技术（DSA）检查发现ECVAS≥50%的患者，应积极进行血运重建治疗。

而对于无症状ECVAS患者，是否进行血运重建尚存在较大争议。但严重ECVAS（≥70%）若影响优势侧椎动脉或者单独椎动脉，因其远期卒中风险增加，应考虑行血运重建治疗[11]；或者当提供侧支循环对患者具有重要意义时（如合并颈动脉闭塞），则需要对无症状ECVAS患者进行干预。

2.1 外科手术治疗

Buerger等[12]对其中心369例行外科手术的ECVAS患者分析发现：1991年前共215例患者，卒中/死亡发生率为5.1%，1991年后共154例患者，卒中/死亡率为1.9%。从Berguer等[13]研究可以看出，近段椎动脉重建术早期并发症波动于2.5%～25%，围手术期死亡率为0～4%。椎动脉重建方法主要有椎动脉内膜剥脱术、椎动脉移位术（移植到颈总动脉、颈内动脉，少部分至甲状颈干和锁骨下动脉）、椎动脉搭桥/旁路术、邻近小血管重建椎动脉术及静脉移植重建术等。常见的并发症包括Horner综合征、淋巴瘘、喉返神经损伤及切口感染等。

虽然目前采用外科手术治疗ECVAS的比例较低，但既往很多的回顾性研究表明：外科重建ECVAS后患者临床症状改善率高，血管长期通畅率较高[12,14]。因此，对于椎动脉慢性闭塞性病变或其它原因导致介入手术失败的患者，可考虑行外科手术治疗。

2.2 介入治疗

ECVAS的经皮球囊成形（PTA）治疗开始并普及于80年代，1990中期逐渐被支架置入术取代，其长期安全性和有效性较PTA均明显改善。Antoniou等[15]囊括从1981年～2011年42项研究的系统综述显示：1 099例ECVAS患者中84例接受PTA治疗，1 015例接受支架治疗，围术期TIA和卒中发生率分别为1.5%和0.5%，随访30天的死亡率为0.5%（6/1 099），其中仅4例死亡与卒中相关。

虽然PTA治疗ECVAS的并发症 （多见于血管夹层和急性血管闭塞）和复发率较支架置入术稍高,但与颈动脉介入相比，两者的风险仍属于较低水平[15]。解剖学特点的不同导致椎动脉（与起源血管垂直）开口/近段形成动脉粥样硬化斑块的类型与颈内动脉系统显著不同。椎动脉开口斑块较颈内动脉开口斑块更平滑，坚硬，不易形成溃疡。既往许多研究都表明颈动脉介入使用保护伞能显著降低围术期神经系统并发症。而ECVAS斑块（尤其是椎动脉开口及近段）通常较为稳定，介入风险较低，加之椎动脉直径较小，应用保护装置可能会额外增加血管痉挛、斑块脱落、血栓形成等风险，因而指南中也未提及椎动脉保护装置的使用问题。Qureshi等[16]研究也对ECVAS介入中使用保护装置进行了探索，其中对于椎动脉闭塞性病变，因其相比狭窄性病变风险明显增加。之前Iwata 等[17]尝试在血流反转技术或远端保护装置下行介入治疗，取得一定效果。近期Parkd等[18]也发现，由闭塞性椎动脉病变引起的急性或者亚急性脑卒中，采用球囊保护技术，能保证良好的介入围术期安全性和成功率。

虽然支架置入术在安全性和有效性方面较PTA已有显著提高，但大量研究表明金属裸支架（BMS）支架内狭窄（ISR）发生率很高[19,20]。Eberhardt等[21]治疗300多例症状性ECVAS患者的文献综述显示：平均随访12个月左右，ISR的发生率为25.7%（0～43%）。ISR与很多因素相关，冠状动脉系统中已经证实，糖尿病、慢性肾功能不全、抗血小板治疗、支架类型（金属支架、药物支架；球扩支架、自膨支架）、血管直径、残余狭窄、支架长度及病变形态及位置（口部病变）等均可影响ISR的发生，ECVAS支架术后ISR也存在类似的表现[22]。SSYLVIA研究发现ECVAS支架术（BMS）6月后ISR的发生率高达43%，分析显示椎动脉开口/近段病变的再狭窄率明显高于中远段及颅内动脉病变（分别为67%，25%，32%）[19]。Jiang等[23]的综述也表明，ISR的发生与病变的部位/性质以及支架的种类有较大关系，这是因为口部病变通常含有丰富的弹性纤维，因而弹性回缩较其它部位（中远段）更加明显。之前有学者认为，球囊扩张支架因径向支撑力强，应该比自膨胀支架的ISR低，但诸多研究并未得出这种结论[20,23,24]，这是由于ISR还与斑块损伤有很大关系。球囊支架比自膨支架破坏ECVAS处斑块的作用更强，由此可增加支架术后内膜及平滑肌细胞的增殖，增加ISR的发生。最近Geng等[25]的研究发现：自膨胀支架能明显降低ECVAS支架术后ISR的发生率，配合使用远端保护装置，更能进一步减少血栓事件的发生（较球扩支架）。另外，术者的经验也是重要的影响因素，采用Szabo技术进行精确的口部定位可能会获得更好的支架通畅率[26]。然而，在这些因素中，影响最大且最广泛的还是支架的涂层类型。

针对这种情况，药物涂层支架（DES）应运而生，以对抗支架术后新生内皮的增生，减少ISR的发生。第一代DES释放的药物为雷帕霉素或者紫杉醇，最早运用于冠状动脉系统，后逐渐被应用于ECVAS的治疗。

Langwieser等[24]为比较BMS和DES治疗ECVAS的疗效和安全性进行了荟萃分析，其结果显示：8篇文献共置入支架484枚（309枚BMS和175枚DES），椎动脉开口/近段支架占94.8%，技术成功率基本相当（BMS为100%，DES为99.4%，P=0.55），围术期TIA/卒中发生率都很低（BMS为0.1%，DES为0，P=0.50）。BMS与DES总体ISR分别为23.7%（11%～54%）和8.2%（0～33%）；BMS与DES症状性ISR分别为11.6%（0～29%）和4.7%（0～7%）。Tank等[27]做的最新荟萃分析也表明，DES较BMS的ISR、症状复发率及再次血运重建率都明显降低，分别为15.49% vs33.57%；2.76% vs 11.26%（OR=3.319，P=0.011）和4.83% vs 19.21%（OR=4.099,P=0.001）。

药物涂层支架的优势自然毋庸置疑，但其潜在的风险依然不容忽视。DES长时间的双联抗血小板治疗可能会增加出血事件的发生。另外，尽管双联抗血小板1年以上，DES出现晚期支架内血栓形成及超晚期支架内血栓形成的风险依然存在。对于12个月内拟行外科手术、中断双联抗血小板治疗可能性大以及依从性不好的患者，更应慎重选择。

第二代DES包括依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架，它们的血管兼容性强，聚合物涂层由生物可吸收材料组成，这就使得它们具有支架内血栓形成风险低、对双联抗血小板依赖性减低的优点。Langwieser等[24]分析发现接受第二代DES的16例患者均未出现ISR或者症状复发。

虽然目前仍缺乏第二代DES及生物可降解支架治疗ECVAS的报道，但其在冠状动脉应用的相关证据都让我们对其充满信心。

3 治疗策略选择

2007年进行的随机多中心试验（CAVATAS）是早期比较药物和血管腔内介入方法治疗ECVAS的随机对照试验，该研究随机化8年后两组均未出现复发性椎基底动脉卒中，最终未能证明球囊/支架成形术较最佳药物治疗能让ECVAS患者有更多的临床获益[28]。

VAST研究Ⅱ期试验共纳入115例症状性VAS患者，随机分为支架组（n=57）和最佳药物组（n=58），平均随访3年后，两组症状性VAS侧供血区发生卒中的人数分别为7例和4例，血管性死亡、心肌梗死及其它卒中发生率无明显差异（分别为11例和10例）[29]。该研究认为单纯药物治疗症状性VAS后再发后循环卒中的风险较低，而支架手术围术期有较高的血管并发症。但是该研究中纳入不少颅内VAS患者，因而不能很好的评价最佳药物与腔内介入对治疗ECVAS的优劣。

较介入治疗而言，外科手术治疗ECVAS的整体风险并不低，加之解剖难度高，特别是椎动脉开口位置；另外，外科医师的学习曲线也相对较长，因此目前很少采用。而随着介入治疗技术的不断发展，凭借其局麻，微创，安全，技术及临床成功率高，手术时间短，症状性复发率低，支架通畅率的不断提升，可多次处理等优点，已成为ECVAS的首选治疗方式。但因目前仍缺乏足够的随机对照试验比较最佳药物治疗、球囊/支架成形术及外科手术治疗ECVAS的证据。在临床实践中，医生必须严格掌握指征，根据患者全身情况、病变性质等进行权衡。充分评估三种方法的优缺点，作出最佳的个体化选择。

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2016-07-02）

（编辑：王宝茹）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

车武强 博士研究生 主要从事高血压和外周血管疾病方面研究 Email：chemokel@163.com 通迅作者：蒋雄京 Email：jxj103@hotmail.com

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1000-3614（2017）03-0307-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.03.025