喘可治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的系统评价

陈诗琪　杨欣宇　唐潇旖　李敏　刘硕　梁婧　张晓雨　商洪才

[摘要]計算机检索PubMed，CNKI等7个中英文数据库，查找有关喘可治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2016年11月。由2位研究者按纳入标准独立筛选文献、提取资料，并用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价文献质量后，采用RevMan 53软件进行Meta分析，系统评价喘可治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的炎症因子及肺功能改善情况、疗效及安全性。共纳入13篇RCT，包括1 016例患者。Meta分析结果显示：与对照组比较，喘可治组临床有效率更高[RR=115，95% CI（106，123），P=0000 3]；肺功能改善更明显，包括第1秒呼气量（FEV1） [MD=021，95% CI（015，027），P<0000 01]、用力肺活量（FVC） [MD=036，95% CI（015，056），P=0000 6]和第1秒呼吸容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC） [MD=685，95% CI（468，902），P<0000 01]；并且降低炎症因子水平，包括白细胞介素6（IL6）[MD=-635，95% CI （-823，-447），P<0000 01]、白细胞介素8（IL8）[MD=-200，95% CI （-313，087），P=0000 5]和肿瘤坏死因子α（TNFα）[MD=-279，95% CI （-461，-097），P=0003]。除此之外，喘可治组不良反应发生率低，且无严重不良反应事件。研究表明，在常规对症治疗基础上加喘可治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可提高临床疗效，改善肺功能，有助于减少炎症发生，安全性好，但受纳入研究数量及质量的限制，尚需要更多高质量RCT进一步验证。

[关键词]喘可治注射液； 慢性阻塞性肺疾病； 急性加重期； 炎症因子； 系统评价

[Abstract]To evaluate the inflammatory factors， the pulmonary function， the efficiency and the safety of Chuankezhi injection for treating acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） The randomized controlled trials （RCTs） on Chuankezhi injection for treating AECOPD were collected from 7 databases （PubMed， CNKI， et al） between inception to November 2016 Two reviewers independently screened literature and extracted the data according to the inclusion and exclusion criteria， and assessed methodological quality of included studies according to the criteria from Cochrane Reviewer′s Handbook 53 Then， Metaanalysis was conducted by using RevMan 53 software A total of 13 RCTs involving 1 016 patients were included Metaanalysis results indicated that Chuankezhi group was superior to the control group in the clinical effectiveness [RR=115， 95% CI（106， 123）， P=0000 3]， improved pulmonary functions including forced expiratory volume in one second （FEV1） [MD=021， 95% CI （015， 027）， P<0000 01]， forced vital capacity （FVC） [MD=036， 95% CI（015， 056）， P=0000 6]， the first seconds breathing volume percentage of forced vital capacity （FEV1/FVC） [MD=685， 95% CI（468， 902）， P<0000 01] and decreased the level of inflammatory factors including interleukin6 （IL6） [MD=-635， 95% CI （-823， -447）， P<0000 01]， IL8 [MD = -200， 95% CI （ -313， 087）， P=0000 5]， tumor necrosis factorα （TNFα） [ MD=-279， 95% CI （-461，-097）， P=0003] Besides， there were no frequently happened or serious adverse reactions observed in Chuankezhi group The results showed that Chuankezhi injection could improve the efficiency and the pulmonary function， reduce inflammation for AECOPD with a high safety on the basis of routine symptomatic treatment However， due to limited quantity and quality of the included studies， the conclusion above should be further verified by conducting more high quality RCTs

[Key words]Chuankezhi injection； chronic obstructive pulmonary disease； acute exacerbation； inflammatory factors； systematic review

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的，可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关[1]。在我国，COPD 同样是严重危害人们身体健康的重要慢性呼吸系统疾病[2]。以往研究[34]显示，多种炎症因子参与的气道慢性非特异性炎症反应是本病发病和急性加重的重要机制，白细胞介素8（IL8）、白细胞介素6（IL6）、肿瘤坏死因子α（TNFα）均是机体参与反应的重要的炎症细胞因子。喘可治注射液是由有效成分为淫羊藿、巴戟天所組成的纯中药提取制剂，现代药理学研究[5]认为，喘可治可通过调节下丘脑垂体肾上腺皮质的免疫网络系统改善机体内分泌和免疫功能。近年来多项随机对照试验（RCT）表明，喘可治注射液对缓解COPD急性加重期症状、改善肺功能、减少炎性介质的释放具有较好的作用，但尚未经过全面系统的评价。本研究通过全面检索国内外相关文献，对符合纳入标准的研究进行系统的评价和Meta分析。

1资料和方法

11纳入标准

111研究类型随机对照试验（RCT），语种不限。

112研究对象诊断标准符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组指定的《慢性阻塞性肺病诊治指南》（年份不限） 、《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略》（2011年修订版）[6]、慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD）[7]中至少1项关于慢性阻塞性肺疾病急性加重期的诊断标准或相关公认标准。试验组病人与对照组病人基线情况差异无统计学意义。

113干预措施4种类型（喘可治vs空白对照、喘可治+常规治疗vs常规治疗、喘可治+西药A+常规治疗vs西药A+常规治疗、喘可治+常规治疗vs西药A+常规治疗）均可，常规治疗是指予吸氧、解痉、平喘、抗感染、化痰以及营养支持等治疗。用药方式不限，喘可治注射液肌肉注射、雾化吸入、穴位注射均为临床常用的给药途径。

114结局指标至疗程结束，临床有效率（参照《中药新药临床研究指导原则》相关标准[8]）；肺功能指标包括第1秒呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）（L）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）（L）、第1秒呼吸容积占用力肺活量百分比（the first seconds breathing volume percentage of forced vital capacity，FEV1/FVC） ；炎症因子指标包括白细胞介素6（interleukin6，IL6）（ng·L-1）、白细胞介素8（interleukin8，IL8）（ng·L-1）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）（ng·L-1）；不良反应。

115疗程3周以内。此疗程内临床上COPD急性期症状较为明显。

12文献检索

计算机检索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CBM，CNKI，万方，维普等7个数据库。查找有关喘可治注射液治疗慢性阻塞性肺疾病的RCT，检索时间均限制为建库至2016年11月。中文检索词包括喘可治注射液、喘可治、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞肺疾病、慢性气道阻塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病急性发作、慢性阻塞性肺疾病加重期等。英文检索词包括chuankezhi，chuankezhi injection，chronic obstructive pulmonary disease，chronic osbtructive air way disease，acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，COPD，CAPD，AECOPD。以PubMed及CNKI为例，PubMed具体检索策略为①chuankezhi，chuankezhi injection；②chronic obstructive pulmonary disease，chronic obstructive air way disease，acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，COPD，CAPD，AECOPD；③RCT，randomized controlled trial；④以上3种。CNKI具体检索策略为：SU=（“喘可治注射液”+“喘可治”） and SU=（“慢性阻塞性肺疾病”+“COPD”+“慢性阻塞性肺病”+“慢性阻塞肺疾病”+“慢性气道阻塞性疾病”+“慢性阻塞性肺疾病急性发作”+"COPD"+"AECOPD"）。

13资料提取

预先制定统一的“纳入文献资料提取数据表”，2位研究者分别将独立筛选后决定纳入的文献提取资料，而后交叉核对，若遇分歧，则讨论解决。提取内容包括：基础资料（文章的基本信息，如研究题目、第一作者、研究时间及发表时间）、PICO（研究对象的年龄、性别、诊断标准、病程、疾病分期、样本量、基线，试验组与对照组的不同干预措施，结局指标及疗程等）。

14质量评估

纳入研究的方法学质量采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具，包括6条评价标准：随机序列生成、随机隐藏、盲法（受试者和结局评价者）、结局资料的完整性、选择性结局报告及其他偏倚。

15统计学处理与分析

151數据分析采用Cochrane协作网提供的Review Manager 53软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）及95%可信区间（confidence interval，CI）为效应量；计量资料采用均数差（mean difference，MD）及95% CI为效应分析统计量。P≤005为差异具有统计学意义。

152异质性检验分析各纳入研究的临床异质性，采用χ2检验对各研究结果的异质性进行检验（检验水准为α=01），并结合I2定量判断异质性的大小。若P≥01且I2≤50%，提示各研究结果无统计学差异性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<01且I2>50%，首先分析异质性产生的来源，根据不同干预措施进行亚组分析或采用敏感性分析，在排除明显的临床异质性和方法学异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析；若仍然存在较大异质性，则进行描述性分析。

153敏感性分析在进行Meta分析时，通过改变合并效应量模型，或排除某些质量低、权重大的研究，或逐一排除纳入的研究，重新合并分析数据，与排除前的合并统计量进行比较，观察前后结果，若两者结果一致，则Meta分析结果稳定，反之所得结果不稳定，结论部分论述需要谨慎。

2结果

21文献筛选结果

7个数据库共检索相关文献280篇，经逐层筛选，最终纳入13个研究。文献筛选流程及结果见图1。

22纳入研究的基本特征和方法学质量评价

纳入研究共1 016例患者，其中喘可治组509例，对照组507例，最小样本量为40，最大样本量为120，纳入研究的基本特征见表1。纳入的所有研究均提出随机分配，5例[913]采用随机数字表法，其余未给出随机方法，纳入的所有研究均未描述随机隐藏、盲法、结局资料的完整性、选择性结局报告及其他偏倚。结果表明，纳入此Meta分析的13篇文献方法学质量普遍偏低。

23Meta分析结果

231有效率8个研究[1013，17，1921]报道了临床疗效的比较，纳入研究无异质性（P=039，I2=5%），故采用固定效应模型。结果显示，试验组有效率优于对照组[RR=115，95% CI（106，123），P=0000 3]，差异有统计学意义，见图2。

232肺功能7个研究[1420]报道了第1秒用力呼气容积（FEV1）的比较，纳入研究无异质性（P=040，I2=3%），故采用固定效应模型。结果显示：试验组较对照组FEV1改善有统计学意义[MD=021，95% CI（015，027），P<0000 01]，见图3。 6个研究[10，1415，1820]报道了用力肺活量（FVC）的比较，纳入研究存在异质性（P<0000 01，I2=84%），故采用随机效应模型。结果显示：试验组较对照组FVC改善有统计学意义[MD=036，95% CI（015，056），P=0000 6]，见图4。7个研究[9，1217]报道了第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）的比较，纳入研究存在异质性（P=0002，I2=72%），故采用随机效应模型。结果显示：试验组较对照组

233炎症指标2 个研究[1011]报道了IL6，IL8，TNFα的比较，结局指标为IL6，纳入研究无异质性（P=066，I2=0），故采用固定效应模型。结果显示，试验组较对照组IL6改善有统计学意义 [MD=-635，95% CI （-823，-447），P<0000 01]，见图6。结局指标为IL8，纳入研究无异质性（P=067，I2=0），故采用固定效应模型。结果显示，试验组较对照组IL8改善有统计学意义[MD=-200，95% CI（-313，087），P=0000 5]，见图7。结局指标为TNFα，纳入研究无异质性（P=099，I2=0），故采用固定效应模型。结果显示，试验组较对照组TNFα改善有统计学意义[MD=-279，95% CI （-461，-097），P=0003]，见图8。

234不良反应2个研究[12，21]报道了试验组患者中，出现3例轻度恶心及食欲不振，2例发生口干，未经处理自行缓解。1个研究[20]报道了试验组患者中，出现注射部位疼痛，未见其他明显不良反应。1个研究[13]试验组出现1例口腔溃疡。另有9个研究[911，1419]报道了试验组未见明显的不良反应。未见报道试验组发生血液系统及心、肝、肾功能的不良反应。

24敏感性分析与异质性分析

在本研究中的FVC和FEV1/FVC指标的Meta分析中，转变模型进行Meta分析后，系统评价的结果均未发生本质性改变，合并效应量仍具有统计学意义（P<001）；逐一排除纳入研究重新进行Meta分析，与未排除前的结果相比较，FVC的结果未发生本质性改变，FEV1/FVC的异质性在排除1个研究[15]后，变化明显（由P=0002，I2=72%改变为P=014，I2=40%），合并效应量未发生明显改变。结果显示FVC的效应量敏感性低，具有良好的稳定性、可靠性，分析结果可信，FEV1/FVC异质性的结果不稳定，可能与该项研究给药途径为穴位注射所带来的差异有关。对FEV1/FVC进行有关肌肉注射、雾化吸入、穴位注射3种给药途径进行亚组分析显示：3组数据合并效应量均有统计学差异（P<001），异质性改变较为明显，相比于总异质性（P=0002，I2=72%），雾化吸入组异质性（P=008，I2=51%）降低（肌肉注射与穴位注射组分别纳入1个研究，故暂不考虑异质性），结果显示不同亚组分类是异质性的来源之一。另外，纳入研究的质量差异较大，纳入的样本量偏低，存在着方法学质量低下，纳入研究虽为随机对照试验（RCT），但没有对分配隐藏或盲法进行描述，这些因素都会导致异质性较大。

3讨论

COPD是一种呼吸系統常见的慢性疾病，在全世界范围内的发病率和病死率都很高，并且呈上升趋势，21世纪初的一项大规模流行病学调查[22]显示，该病在中国总患病率为82%[95% CI（79，86）]。COPD严重危害人类的身体健康，影响患者生活质量，给家庭以及社会带来了沉重的经济负担。目前有关COPD的发病机制尚未达成共识，但多数专家普遍认为炎性反应是其发病的关键环节，且其以广泛累及气道、肺实质和肺血管的慢性炎性反应为特征[23]，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞增加。激活的炎症细胞释放多种介质，包括IL8，IL6，TNFα等，它们能破坏肺的结构和（或）促进中性粒细胞炎症反应[24]。

喘可治注射液是采用现代科学技术研究开发的国家二类新药，主要由中药淫羊藿、巴戟天组成，辅料为氯化钠。二味药物均性甘温，入脾肾经，功能温阳助肾，止咳平喘。现代药理学研究[25]证实巴戟天含有单糖、多糖、树脂、维生素C、必需氨基酸、金属元素等，淫羊藿含有淫羊藿多糖、淫羊藿苷、淫羊藿黄酮等多种有效成分，具有抗过敏、抗炎、增强应激能力、调节免疫等作用。万欢英等[26]研究观察显示应用喘可治注射液的患者治疗后慢性气道炎症和气道高反应有所缓解。

本研究主要对COPD急性加重期血清炎症因子（IL6，IL8，TNFα）、肺功能、临床疗效及安全性的分析，结果显示：试验组（喘可治+常规治疗）在临床疗效、肺功能、炎症因子的改善均优于对照组（常规治疗），同时，喘可治注射液不良反应少，对临床实践具备较强的指导意义。但鉴于本研究的结果论据不够充分，纳入的样本量较少，有关炎性因子结局指标的文献纳入少，给药途径、剂量和频次不尽相同，病程长短不一，且文献方法学质量偏低，故论证强度受到一定限制。因此，在今后的研究中，仍需要大样本、多中心、高质量国内外的随机对照试验来进一步验证其疗效，并在选择结局指标方面，适当考虑以相关炎性因子作为结局指标，并将一段时间的复发率或病死率作为长期随访的结局指标进行研究，从而更全面可靠地论证喘可治注射液对慢性阻塞性肺疾病急性发作期的效用。

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[责任编辑张燕]