胰岛素样生长因子1基因多态性与生产性能关系研究进展

关 东，宋兴超，陈明帅，史 赫，邢秀梅，赵家平，王全凯，徐 超*

(1.吉林农业大学，吉林长春 130118; 2.中国农业科学院特产研究所农业部特种经济动物遗传育种与繁殖重点实验室/吉林省特种经济动物分子生物学省部共建国家重点实验室，吉林长春 130112;3.长春百克生物科技股份公司，吉林长春 130012)



胰岛素样生长因子1基因多态性与生产性能关系研究进展

关 东1,2，宋兴超2，陈明帅2，史 赫3，邢秀梅2，赵家平2，王全凯1*，徐 超2*

(1.吉林农业大学，吉林长春 130118; 2.中国农业科学院特产研究所农业部特种经济动物遗传育种与繁殖重点实验室/吉林省特种经济动物分子生物学省部共建国家重点实验室，吉林长春 130112;3.长春百克生物科技股份公司，吉林长春 130012)

胰岛素样生长因子1(IGF-1)是一种活性蛋白多肽物质，由IGF-1基因编码，具有类胰岛素功能，它对促进动物机体生长发育、调节机体物质代谢和治疗众多疾病等方面具有重要意义。探讨IGF-1基因功能区多态性对动物体生产机能的作用，具有重要的实践意义与经济价值。论文对IGF-1基因功能、基因多态性与生产性能关系进行综述，以其为相关研究提供参考。

胰岛素样生长因子1；生产性能；遗传多态性

胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)又叫“促生长因子”，是一种多肽类激素，IGF-1几乎遍布于动物体各组织器官，其中绝大多数动物合成于肝脏中，约达到总量的90%，其他在肝外组织(如骨骼、脂肪等组织)通过自分泌或旁分泌的方式合成并作为局部促生长因子发挥生理作用。IGF-1是动物生长发育和代谢的主要调节因子，是激发生长激素生长活性的主要介导者。研究IGF-1基因多态性与生产性能的关系主要为了揭示其是否对动物生长性状有一定影响，为动物育种工作提供理论参考[1-2]。近年来，IGF-1在动物遗传育种和临床试验等领域进行了广泛研究。

1 IGF-1的发现

1957年，Salmon W D 等研究大鼠生长激素(growth hormone，GH)对软骨细胞作用的过程中推测GH可能通过结合某些因子间接发挥促发育作用，他们用同位素标记法标记生长激素，注入摘除垂体的大鼠发现可以刺激35S渗入软骨中，而将GH直接注入培养基中，未发生此现象。由此推测，可能是GH通过结合某些因子间接发挥促发育作用，经研究证实符合预先的推测，并将这些因子命名为“硫化因子”。1973年，Dulak N C和Temin H M观察到一些细胞可分泌一种促进细胞生长的物质。后来发现这种物质与之前的硫化因子极为相似，并以“生长介素”( somatomedins，SM) 来统一命名这些物质。直至1978年，从人血浆中分离纯化出生长介素，发现其结构和功能类似于胰岛素，命名为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)，其中就包含IGF-1。

2 IGF-1结构

IGF-1与胰岛素原的结构同源性达到49%，是由70个氨基酸组成的单链多肽，分子质量约为7.6 ku，等电点pI为8.2[3]。IGF-1包含B、C、A及D 4个结构域，B、A、C结构域与胰岛素原相同，而不同的是C末端较胰岛素原多了D区域，为突出区域。B、C、A及D区域分别有29、12、8、21个氨基酸残基，通过3对二硫键将它们连接起来，并且有3个α螺旋。研究表明，哺乳动物中IGF-1 DNA含量约为80 kb～100 kb，由6个外显子组成。IGF-1基因同源性较高，在人、猪、牛中同源性接近100%，与大鼠氨基酸序列仅有4个氨基酸(aa)的差异，与小鼠有3个aa的差异。

3 IGF-1生理作用

3.1 IGF-1促生长作用

IGF-1是动物机体生长、发育不可或缺的调控因子[4-5]，是GH-IGF生长轴[6-7]中的关键调控因子，可介导GH激发生物活性，即GH经过受体蛋白及信号转导机制，通过合成并释放IGF-1作用于靶细胞来促进动物生长[8-9]。IGF-1可通过多种通路调节成骨细胞、刺激骨细胞增殖分化、参与骨重建、促进骨吸收及骨形成的偶联，加速骨转换、提高骨细胞的存活能力等[10]。同时，IGF-1可以提高氨基酸的转化率，降低蛋白质分解，一定程度上增加蛋白质合成率。目前，已开发针对IGF-1的钙剂、维生素D及抑制骨吸收等药物。

3.2 IGF-1调节糖代谢

IGF-1在调节糖代谢上发挥重要作用，具有与胰岛素相类似的生物合成代谢的功能，既可促进组织摄取葡萄糖、合成糖原，也可抑制糖原分解[11-12]。将IGF-1注入患有糖尿病的大鼠与狗体内，可降低它们的血糖水平，表明IGF-1在维持正常血糖水平上能起到一定作用[10]。在人类胰岛素钳技术研究中，给健康志愿者皮下注射IGF-1，最终导致胰岛素敏感性提高，由此推断在1型糖尿病中IGF-1缺乏可进一步降低胰岛素对此疾病的代谢效力[13]。另有研究得出[14]，Miyake H等对234名男性和191名女性2型糖尿病患者进行7年随访，发现血清之间的关联IGF-1水平与2型糖尿病(type-2 diabetes mellitus,T2DM)患者死亡率有着密切联系，血清中IGF-1水平较低的男性和女性的死亡率较高，表明血清IGF-1水平与T2DM患者死亡率负相关。

3.3 IGF-1与神经系统发育

研究证实，胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)及其受体(IGF-1R和IGF-2R)和IGF结合蛋白(IGFBPs) 在脑发育过程中发挥重要作用，以IGF-1所起作用更为显著。IGF-1可以激活神经和突触，同时有助少突胶质细胞生长、发育，也是调节胎儿主要器官[15]特别是中枢神经系统(包括视网膜)发育的重要物质[16]。IGF-1可以保护神经细胞降低氧化应激损伤[17]。IGF-1在抑制大鼠低浓度小脑颗粒神经元凋亡过程中发挥更重要的作用，在IGF-1对抑制细胞凋亡能力与丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化水平试验中，于培养基中分别加入IGF-1和脑源性神经营养因子，结果显示，IGF-1对抑制细胞凋亡作用更大，丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化水平显著提升，而未加入IGF-1的培养基，丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化水平降低，细胞凋亡上升。

3.4 IGF-1对疾病作用

现已有许多研究证实IGF-1与人高血压、心脏病、糖尿病肾病等疾病有关。通过对比血液中IGF-1的含量，可为疾病的诊断与治疗提供一定的指示作用。如Fernández-Solà J等[18]发现IGF-1在器官捐赠患者的人心肌组织样品在心肌表达量与高血压的出现显著相关。孙立娟等[19]以100名糖尿病患者作为调查对象，发现糖尿病肾病患者IGF-1水平高于单纯糖尿病患者，IGF-1水平越高，糖尿病肾病越严重。

4 IGF-1基因多态性的研究进展

4.1 猪IGF-1基因多态性与生产性能相关的研究

有研究表明，松辽黑猪 IGF-1外显子4上3种基因型(AA、BB及AB)与瘦肉率、平均背膘重和日增重比等生产性能的影响，AA型个体瘦肉率和日增重显著高于其他两个基因型个体，说明A为松辽黑猪的优势等位基因。

朗松等[20]对4个品种的IGF-1基因进行多态性分析，发现在 G201A 位点，B为大型猪的优势等位基因；在A440G和T455C这2个位点，C为大型猪的优势等位基因，只有大型猪有此特征，小型猪并未发现此特征。

有研究表明，西藏小型猪IGF-1基因外显子3上检测到一个多态位点(TT、TC及CC)。结果得出这3种基因型在6月龄～8月龄上趋势如下：3种基因型在体重、体长、胸围上共同呈现TT>CC>TC的走向。9月龄～11月龄的西藏小型猪除在体重上呈现TT>TC的趋势，其余在体长、胸围上3种基因型未存在显著性差异。发现在西藏小型猪中，TT基因型小型猪在体重、体长、胸围中具有优势地位。

有研究表明，262头南昌白猪和大约克夏猪3种基因型(AA型、BB型及AB型)与猪初生重、2月龄重、4月龄重、6月龄重、瘦肉率等生产性能的影响，发现AA型猪瘦肉率显著低于其他两种基因型，具有负向作用，BB型猪在2、4、6月龄平均体重高于其他两基因型，B为两种猪优势等位基因。

4.2 北极狐IGF-1基因多态性与生产性能相关的研究

有研究表明，3种基因型对北极狐体重、体长、腹围等性状存在一定影响。其中在外显子2出现EE、EF、FF 3种基因型，经分析EF基因型个体体重最重，推测EF为有利基因型。

4.3 鸡IGF-1基因多态性与生产性能相关的研究

李长春等对藏鸡和隐性白羽鸡的IGF-1基因5′UTR进行多态性检测，发现3种基因型与8种单倍型组合，它们对7周龄体斜长、16周龄胫围及初生重、2周龄体重和胫围有显著影响。

2003年，Amills在IGF-1基因5′非翻译区检测到由C→A突变，并与两种鸡群进行相关性分析，发现与平均日增重、采食量有一定相关性。Zhou等对该突变进行进一步研究，认为该位点与一些生长、屠体性状显著相关。

颜炳学等对丝羽鸡和肉鸡IGF-1基因部分序列进行测定，同样发现5′端调控区存在一处C→A单碱基突变。通过扩大样本量，统计分析后结果显示该突变位点对生长速度、屠体性状等生产性能有显著影响。

沈华等研究黄羽肉鸡IGF-1基因外显子1上一处突变(C287T)产生的3种基因型(AA、AB及BB)对鸡生长性能关联性分析，发现AA基因型在初生重、4周龄重、8周龄重、成年体重均高于其他两种基因型。说明等位基因A可能是影响鸡生长速度的因素之一，对鸡的育种有指导作用。

4.4 其他动物的研究

曹海洋等[21]在小尾寒羊IGF-1基因外显子2和内含子2多态性研究中，发现在外显子2和内含子2检测到2个SNPs，即4908C/T、4988G/A，发现在4 908位点等位基因T为5岁羊血红蛋白有利等位基因，在4 988位点含有等位基因A个体不利于羊生长。邓婵娟等[22]采用PCR-SSCP检测了708只关中奶山羊和西农萨能奶山羊IGF-1基因多态性，并与体尺等性状进行分析，对外显子1W、1、3、4、5及部分内含子区域进行检测，在外显子1W上检测出AG和GG两种基因型，并未发现不同基因型与体尺有相关性。在第4内含子上检测出CC、CG及GG共3种基因型，其中在西农萨能奶山羊群体中，CG基因型个体的体长大于其他两种基因型体长。黄冬维等[23]研究IGF-1基因多态性与兔体重与产毛量间的关系，用直接测序法对233只皖系长毛兔IGF-1基因进行多态性分析，检测发现共有4个多态位点，经PCR-PFLP方法检测分析各种基因型对长毛兔体重和产毛量的影响，发现在这四个多态位点上杂合基因型均为优势等位基因。姚玉妮等[24]等利用PCR-SSCP方法对高原地区5种牦牛(大通牦牛、青海高原牦牛、天祝白牦牛、甘南牦牛、新疆牦牛)的IGF-1基因多态性做检测，结果发现初次在牦牛内含子中检测到多态性，该多态由一对等位基因A、B控制。同时，在第5外显子上，只有在大通牦牛检测出AA、BB、AB 3种基因型，其余4种牦牛由于C→T的突变，最终只出现AA基因型。

5 展望

IGF-1主要是由肝脏分泌的多肽类激素，它的多功能性对动物机体发育、抗病及调节代谢等均发挥有益作用。近年来，IGF-1对于疾病、促生长这两方面研究更为广泛，将理论与临床研究紧密结合，成为科研工作者一项重要课题。

IGF-1功能的广泛性为其多态性与生产性能的联系建立基础，这对育种工作者来说是一大福音，通过选择优势基因型品种，从而达到提升动物生产水平的目的。因此，深入研究IGF-1对人类攻克众多疾病、促进动物生长发育有着重要意义，同时在遗传育种中存在着潜在价值，相信在未来的研究中，人们对IGF-1的研究会有更高的跨越。

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Advance in Relationship between Insulin-like Growth Factor 1 Polymorphism and Productive Performance

GUAN Dong1,2,SONG Xing-chao2,CHEN Ming-shuai2,SHI He3,XING Xiu-mei2, ZHAO Jia-ping2,WANG Quan-kai1,XU Chao2

(1.JilinAgriculturalUniversity,Changchun，Jilin，130118,China;2.KeyLaboratoryofSpecialEconomicAnimalGeneticBreedingandReproduction,MinistryofAgriculture,StateKeyLaboratoryofSpecialEconomicAnimalMolecularBiology,InstituteofSpecialAnimalandPlantScienceofCAAS,Changchun，Jilin，130112,China;3.ChangchunBCHTBiotechnologyCo.,Changchun，Jilin，130012,China)

Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is a kind of active protein polypeptide with insulin-like function.It plays an important role in promoting the growth and development of animals,regulating the metabolism and treating many diseases.It is of great practical significance and economic value to study the function of IGF-1 gene between mutation and polymorphism and animal production function.Therefore,the relationship between IGF-1 gene function,gene polymorphism and production performance is reviewed in this paper,which provides some references for related studies.

insulin-like growth factor 1；productive performance;genetic polymorphism

2016-12-12

吉林省产业创新专项(2016c097)；农业部畜禽遗传资源与种质创新重点实验室开放课题(nzdsys2016-3)；中国农业科学院科技创新工程项目(ASTIP-ISAPS01)；特种动物种质资源共享平台项目

关 东(1991-)，男，吉林长春人，硕士，主要从事野生动物保护与利用工作。*通讯作者

Q578

A

1007-5038(2017)07-0083-04