特发性膜性肾病患者肾组织中PLA2R表达及其与免疫治疗疗效的关系

凌炜权，江杰

(东莞市人民医院，广东东莞523000)



特发性膜性肾病患者肾组织中PLA2R表达及其与免疫治疗疗效的关系

凌炜权，江杰

(东莞市人民医院，广东东莞523000)

目的 观察特发性膜性肾病(IMN)患者肾组织中M型磷脂酶A2受体(PLA2R)的表达情况，并分析其与免疫治疗疗效的关系。方法 选取我院肾内科住院治疗且经肾活检病理证实的IMN患者82例，采用免疫荧光法检测患者肾组织中的PLA2R，根据PLA2R表达情况分为PLA2R阳性组和PLA2R阴性组。所有患者给予激素联合环磷酰胺免疫治疗2个月，随访12个月。对比PLA2R阳性组与PLA2R阴性组治疗后3、6、12个月的血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量、治疗总有效率，比较两组治疗时间及不良反应发生率。结果 82例IMN患者中，PLA2R表达阳性58例、阴性24例。IMN患者肾组织中PLA2R阳性表达率为70.73%。PLA2R阳性组患者治疗后3、6、12个月血清白蛋白水平均低于PLA2R阴性组，24 h尿蛋白定量均高于PLA2R阴性组(P均<0.05)。PLA2R阳性组治疗后3、6、12个月总有效率均低于PLA2R阴性组(P均<0.05)。PLA2R阳性组治疗时间长于PLA2R阴性组,不良反应发生率高于PLA2R阴性组(P均<0.05)。结论 IMN患者肾组织中PLA2R阳性表达率较高。PLA2R表达阳性的IMN患者较PLA2R表达阴性者免疫治疗效果差、治疗时间长、不良反应发生率高。

特发性膜性肾病；M型磷脂酶A2受体；免疫治疗

特发性膜性肾病(IMN)属于成人肾病综合征中较为常见的病理类型之一，该病的治疗效果在不同患者间有明显差异性，部分患者无法得到有效治疗，进而发展为终末期肾病[1]。究其原因，可能主要与IMN的发病机制复杂，临床长期以来缺乏对IMN足细胞靶抗原的认识有关[2]。近年来，随着M型磷脂酶A2受体(PLA2R)在IMN患者血清中被测出，PLA2R抗体已成为IMN相关研究的热点[3]。有研究认为血清PLA2R抗体表达水平对IMN的诊断存在一定局限性。有学者[4]研究表明，PLA2R可在足细胞中持续表达，约有75%的IMN患者肾组织中PLA2R表达呈阳性。因此，肾组织中PLA2R检测或可为临床诊断IMN提供帮助。本研究观察了IMN患者肾组织中PLA2R的表达情况，并分析其与免疫治疗疗效的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年5月～2016年7月我院收治的IMN患者82例，男52例、女30例，年龄35～72(52.1±13.4)岁。所有患者均经肾组织活检确诊为IMN，入院前未接受激素与免疫抑制剂治疗，排除病毒性肝炎、药物、肿瘤等继发性因素。入组研究对象均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 肾组织中PLA2R检测及分组 选取IMN患者的肾活检组织冰冻切片，采用免疫荧光法检测IMN患者肾组织中的PLA2R，严格按照PLA2R抗体试剂盒说明书进行操作。结果判定标准：阳性对照液的每孔吸光度/阴性对照液的每孔吸光度≥2.1记为阳性，反之记为阴性。根据PLA2R检测结果将IMN患者分为PLA2R阳性组和PLA2R阴性组。

1.3 治疗及观察方法 所有患者均给予激素联合环磷酰胺治疗，剂量0.6～0.8 g/月，采用静脉给药，累积剂量在8～10 g；同时给予泼尼松治疗，起始剂量为每次1 mg/kg、1次/d，连续治疗2个月后根据病情恢复情况逐渐减量。随访12个月。对比PLA2R阳性组与PLA2R阴性组治疗后3、6、12个月的血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量、治疗总有效率，比较两组治疗时间及不良反应发生率。疗效判定标准参考文献[5]：患者血清白蛋白、肌酐水平恢复正常，且24 h尿蛋白低于0.3 g为完全缓解；患者血清白蛋白、肌酐水平趋于稳定，且24 h尿蛋白低于3.5 g为部分缓解；未达到上述标准判定为未缓解。以(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数计算总有效率。

2 结果

2.1 IMN患者肾组织中PLA2R表达情况 PLA2R表达阳性者可见眼肾小球毛细血管半颗粒样分布的荧光，而阴性患者则无法观察到相应荧光。82例IMN患者中，PLA2R表达阳性58例、阴性24例。IMN患者肾组织中PLA2R阳性表达率为70.73%。

2.2 PLA2R阳性组、阴性组治疗后不同时间血清白蛋白与24 h尿蛋白定量比较 PLA2R阳性组患者治疗后3、6、12个月血清白蛋白水平均低于PLA2R阴性组，24 h尿蛋白定量均高于PLA2R阴性组(P均<0.05)。详见表1。

表1 PLA2R阳性组、阴性组治疗后不同时间血清白蛋白与24 h尿蛋白定量比较

2.3 PLA2R阳性组、阴性组治疗总有效率比较 PLA2R阳性组治疗后3、6、12个月总有效率分别为56.90%(33/58)、63.79%(37/58)、67.24%(39/59)，PLA2R阴性组分别为87.50%(21/24)、95.83%(23/24)、100.00%(24/24)，PLA2R阳性组治疗后3、6、12个月总有效率均低于PLA2R阴性组(P均<0.05)。

2.4 PLA2R阳性组、阴性组治疗时间及不良反应发生率比较 PLA2R阳性组治疗时间为(10.8±1.5)个月、不良反应发生率为36.21%(21/58)，PLA2R阴性组分别为(5.7±1.1)个月和33.33%(8/24)，PLA2R阳性组治疗时间长于PLA2R阴性组、不良反应发生率高于PLA2R阴性组(P均<0.05)。

3 讨论

目前临床上广泛用于治疗IMN的方案为糖皮质激素联合环磷酰胺，有一定的临床疗效[6]。IMN患者临床预后存在较大差异，对IMN的发病机制及预后的相关研究一直是国内外学者关注的热点[7,8]。多项研究[9,10]表明IMN的主要发病机制可能是足细胞免疫复合物沉积后激活补体，导致足细胞损伤，进一步产生蛋白尿。随着对PLA2R研究的不断深入，有学者推测其对IMN存在一定致病性，而IMN患者肾组织中表达的PLA2R属于重要靶抗原[11,12]。且有研究报道认为，膜攻击复合物的局部形成会导致足细胞的损伤，从而引起蛋白尿形成，而PLA2R在膜攻击复合物引发足细胞损伤过程中发挥着至关重要的作用，其不但可通过介导细胞膜磷脂水解引发足细胞损伤，亦可通过释放血栓素A2及花生四烯酸等导致足细胞损伤。

有研究显示，临床上只有20%左右的IMN患者病情可自发缓解，这部分患者体内无法检测到血清PLA2R抗体，推测血清PLA2R抗体与病情严重程度存在一定的相关性，也提示临床工作中可通过检测患者血清PLA2R抗体水平辅助诊断IMN。有学者在检测IMN患者血清PLA2R抗体时发现，治疗后病情得以缓解的IMN患者血清中PLA2R表达阳性率显著下降。国内外大量研究表明，肾脏PLA2R主要是通过胞内再循环于足细胞表面表达，且并不受患者病情变化而发生改变，因此可作为临床上较为稳定的标志物对IMN进行诊断[12,13]。

本研究观察了IMN患者肾组织中PLA2R的表达情况，并分析其与免疫治疗疗效的关系，期望为IMN发病机制的研究及临床治疗提供参考。本研究中，IMN患者肾组织中PLA2R阳性表达率为70.73%(58/82)，与以往的报道相似。吕颖等[14，15]研究发现，PLA2R表达阳性与PLA2R表达阴性的IMN患者血肌酐、血清白蛋白及24 h尿蛋白定量存在显著差异，提示IMN患者肾组织中PLA2R表达水平与其病情严重程度可能有关。本研究结果显示，PLA2R阳性组患者治疗后3、6、12个月血清白蛋白水平均低于PLA2R阴性组，24 h尿蛋白定量均高于PLA2R阴性组，说明PLA2R表达阴性的IMN患者采用免疫治疗可更显著地改善血清白蛋白及24 h尿蛋白定量水平[16，17]。且PLA2R阳性组治疗后3、6、12个月总有效率均低于PLA2R阴性组，这提示PLA2R表达阴性的IMN患者采用免疫治疗的临床疗效更显著，说明IMN患者肾组织中PLA2R的表达水平对患者免疫治疗的反应及疗效具一定预测作用[18]。另外我们还发现PLA2R阳性组治疗时间长于PLA2R阴性组，不良反应发生率高于PLA2R阴性组，也佐证了上述观点，提示我们在临床治疗IMN过程中，可通过检查肾组织中PLA2R的表达情况，进一步对患者预后进行评估，同时也可为临床治疗提供参考依据[19，20]。

综上所述，IMN患者肾组织中PLA2R阳性表达率较高，PLA2R表达阳性的IMN患者较PLA2R表达阴性者免疫治疗效果差、治疗时间长、不良反应发生率高。检测肾组织中的PLA2R有助于评估IMN治疗效果和预后。但本研究纳入样本量较少，随访时间较短，上述结论需要增加样本量、延长随访时间进一步研究证实。

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