维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察

汪婷，章秋，刘安诺，支晓明，赵静

(1安徽医科大学第一附属医院，合肥230022；2安徽医科大学；3铜陵市人民医院)



维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍临床观察

汪婷1,2,3，章秋1，刘安诺2，支晓明3，赵静3

(1安徽医科大学第一附属医院，合肥230022；2安徽医科大学；3铜陵市人民医院)

目的 观察维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍的效果。方法 2型糖尿病伴轻度认知功能障碍患者60例，随机分为对照组和治疗组各30例。对照组在饮食指导、生活方式指导、运动和血糖控制的基础上口服奥拉西坦胶囊800 mg/次，3次/d，连续服用24周。治疗组在对照组基础上，口服维生素D滴剂(胶囊型)2粒，连续服用24周。两组分别于治疗前和治疗4、12、24周时检测血清25-羟基维生素D3[25(OH)D3]浓度，采用蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分评价认知功能，检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FPI)、糖化血红蛋白(HbA1c)并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，用药期间观察药物不良反应和低血糖发生情况。结果 治疗组治疗4、12、24周时血清25(OH)D3均高于治疗前(P均<0.05)，且治疗12、24周时血清25(OH)D3水平高于对照组(P均<0.01)。治疗组治疗12、24周时MoCA评分高于治疗前(P均<0.01)，治疗24周时MoCA评分高于对照组(P<0.05)。治疗组治疗12、24周时FPG、HbA1c低于治疗前，治疗24周时FPI、HOMA-IR低于治疗前(P均<0.05)；治疗组治疗24周时FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组(P均<0.05)。两组患者治疗过程中血常规、肝肾功能、电解质、尿常规等均未出现明显异常。治疗组2例出现食欲减退和便秘症状，均在数日后自行缓解。两组均未出现低血糖症状。结论 维生素D口服辅助治疗2型糖尿病伴轻度认知功能障碍可改善患者的认知功能，并有助于控制血糖和纠正胰岛素抵抗，用药安全性较好。

2型糖尿病；轻度认知障碍；维生素D；25-羟基维生素D3

2型糖尿病(T2DM)相关系统并发症主要包括肝肾功能损害、视网膜病变、周围神经病变及认知功能障碍等[1]。轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的认知功能损害状态，但不影响患者日常生活和社会工作[2]。MCI患者进展为痴呆的可能性较正常人群显著增高。MCI的危险因素众多，包括年龄大于65岁、教育水平低、性别男、糖尿病和高血压、血脂代谢异常、维生素D缺乏、睡眠节律紊乱、既往败血症病史等[3～5]。糖尿病是MCI的独立危险因素，能加快MCI发展成为阿尔茨海默病(AD)[6]。维生素D对糖尿病和认知功能障碍都有一定的辅助治疗作用。对于T2DM并发MCI患者补充维生素D之后能否改善病情，目前研究较少。为此，本研究观察了维生素D口服辅助治疗T2DM并发MCI的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年11月～2016年4月在铜陵市人民医院门诊就诊和住院治疗的60例T2DM合并MCI的患者为研究对象。患者中，男31例、女29例，年龄45～80岁，糖尿病病程均>6个月，无文盲。所有患者均符合T2DM的诊断标准[7]，行饮食控制或加用口服降糖药物治疗，其中7例单纯给予饮食控制、17例单用二甲双胍、13例用阿卡波糖、23例联合使用二甲双胍和阿卡波糖。所有患者均无严重糖尿病并发症，无其他合并疾病；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分<26分；近1年内无服用维生素类药物史和日光暴晒史。排除近3个月发生低血糖、糖尿病酮症酸中毒、高渗糖尿病昏迷者，曾发生脑梗死、脑出血等脑血管意外者，严重的视力和听力障碍、无法完成认知功能评估者，乙醇依赖、吸毒的患者，有精神药物或麻醉药物滥用史者，确诊精神疾病者，甲状腺功能异常者。本研究获医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。将60例患者随机分为治疗组和对照组各30例。两组患者年龄、性别分布、受教育年限、糖尿病病程、血压、BMI、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清25-羟基维生素D3[25(OH)D3]、MoCA评分等差异无统计学意义。

1.2 维生素D口服方法 对照组在饮食指导、生活方式指导、运动和血糖控制的基础上口服奥拉西坦胶囊800 mg/次(健朗星，400 mg/粒，湖南健朗药业有限责任公司生产)，3次/d，连续服用24周[8]。治疗组在对照组基础上，口服维生素D滴剂(胶囊型，厦门星鲨制药有限公司生产，每粒含维生素D3 400 U)2粒，连续服用24周。

1.3 观察方法 两组分别于治疗前和治疗4、12、24周时进行疗效评价和相关检测。

1.3.1 血清25(OH)D3检测 采用德国SIEMENS公司ADVIA Centaurxp全自动化学发光免疫分析仪、25(OH)D3化学发光免疫分析试剂盒测定血清25(OH)D3。

1.3.2 认知功能评估 采用MoCA评分，包括视空间执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象能力及定向力等多个方面的认知评估，总分30分。如果受试者受教育年限≤12年，MoCA评分加1分，以校正受教育程度的偏倚。

1.3.3 血糖相关指标检测 检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FPI)和HbA1c。用公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：FPG(mmol/L)×FPI(mU/L)/22.5。

1.3.4 药物安全性观察 检测血常规、肝肾功能、电解质、尿常规等指标。完善常规心电图检查。记录有无不适主诉。糖尿病患者血糖≤3.9 mmol/L诊断为低血糖，记录有无低血糖症状。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清25(OH)D3水平、MoCA评分比较 治疗组治疗4、12、24周时血清25(OH)D3均高于治疗前(P均<0.05)；对照组治疗24周时血清25(OH)D3水平高于治疗前(P<0.05)；治疗组治疗12、24周时血清25(OH)D3水平高于对照组(P均<0.01)。治疗组治疗12、24周时MoCA评分高于治疗前(P均<0.01)；对照组治疗24周时MoCA评分高于治疗前(P<0.05)；治疗组治疗24周时MoCA评分高于对照组(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组治疗前后FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR比较 治疗组治疗12、24周时FPG、HbA1c低于治疗前，治疗24周时FPI、HOMA-IR低于治疗前(P均<0.05)；对照组治疗24周时FPG、HbA1c低于治疗前(P均<0.05)；治疗组治疗24周时FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后血清25(OH)D3水平、MoCA评分比较

注：与同组治疗前相比，#P<0.05，*P<0.01；与治疗同时间对照组相比，□P<0.05，△P<0.01。

表2 两组治疗前后FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR比较

注：与同组治疗前相比，#P<0.05，*P<0.01；与治疗同时间对照组相比，□P<0.05，△P<0.01。

2.3 两组用药安全性比较 两组患者治疗过程中血常规、肝肾功能、电解质、尿常规等均未出现明显异常。治疗组2例出现食欲减退和便秘症状，均在数日后自行缓解。两组均未出现出汗、心慌等低血糖症状。

3 讨论

T2DM导致认知功能障碍的机制复杂，目前尚未完全明确，考虑主要与脑血管病变和神经退行性变有关。何玖玖等[9]收集了120例老年糖尿病患者HbA1c、BMI、HOMA-IR的资料进行分析发现，老年糖尿病患者认知功能障碍与HOMA-IR显著相关，推测机制为胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，进而转化为低胰岛素血症，下调胰岛素降解酶表达，胰岛素降解酶降解β-淀粉样蛋白(Aβ)的活性下降，促进Aβ沉积，最终导致神经元退行性变。Moran等[10]研究发现T2DM可导致脑萎缩，主要原因可能是tau蛋白磷酸化，而与Aβ水平无显著关系。Kerti等[11]的研究结果显示，高血糖可导致海马回体积萎缩和记忆力下降，推测其机制是T2DM影响血脑屏障中血管内皮细胞功能，从而减少外周血葡萄糖转运至脑内，造成脑内相对低血糖，由于海马回组织对低糖环境敏感，长期影响将导致海马萎缩，引起海马功能受损，出现记忆力下降。Li等[12]发现相较于无糖尿病的MCI受试者，合并T2DM的MCI受试者脑容量降低明显，同时多处脑组织葡萄糖代谢水平显著降低。

维生素D是固醇类衍生物，不仅可调节和平衡骨代谢，预防低钙、骨质疏松和感染，对于认知功能也具有保护作用。维生素D能通过减轻脑组织内氧化应激反应、减少神经元凋亡数目、提高神经元性细胞营养因子含量等机制发挥神经保护作用[13]。Toffanello等[14]发现血清25(OH)D3水平降低是老年人群认知功能减退的独立危险因素，血清25(OH)D3水平低于75 nmol/mL是认知功能障碍的预测指标。有学者[15]发现认知功能减退人群较正常人群血清25(OH)D3水平明显降低。

本研究结果显示，治疗12周时，治疗组和对照组患者认知功能均较治疗前有所改善，其中奥拉西坦发挥了一定的治疗作用。沈唯薇等[8]采用奥拉西坦单药和奥拉西坦联合尼莫地平治疗T2DM合并MCI患者12周，两组患者的认知功能均有改善，说明奥拉西坦对糖尿病患者的认知功能障碍具有一定的改善作用，这与本研究结果一致。治疗24周后，两组认知功能进一步改善，且治疗组MoCA评分较对照组改善更为显著，此时治疗组血清25(OH)D3水平也较对照组显著增高，提示维生素D对T2DM患者认知功能有进一步改善作用。Annweiler等[16]对5 596名社区老年女性进行横断面调查发现，每周维生素D摄入量>35 μg者较摄入量<35 μg者拥有更好的认知功能，而维生素D摄入不足者更容易出现认知功能障碍，从另一方面证实了补充维生素D可以改善认知功能，其作用机制包括调节神经递质代谢和生长因子合成、抗氧化应激、抗缺血和免疫调节等。

本研究同时发现，治疗组治疗12、24周时FPG、HbA1c低于治疗前，治疗24周时FPI、HOMA-IR低于治疗前，治疗组治疗24周时FPG、FPI、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组，提示补充维生素D可能会改善T2DM患者的胰岛素抵抗。周洁等[17]对164例T2DM患者给予维生素D治疗12周，发现治疗组患者的FPG、FPI、HbA1c和HOMA-IR等指标均有有显著改善，与本研究结果基本一致。研究[9]表明，胰岛素抵抗与老年糖尿病患者认知功能障碍显著有关。我们推测，改善胰岛素抵抗可能是维生素D治疗T2DM患者认知功能障碍的作用途径之一。我们还发现，治疗12周时，对照组血清25(OH)D3水平较治疗前也增高，表明对照组患者认知功能改善存在其他作用途径，而奥拉西坦与维生素D改善认知功能的作用机制均比较复杂，两者作用可能有一定程度的重合，有待于进一步研究。

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安徽省高校自然科学基金重点项目(KJ2016A330)：铜陵市卫计委医学科研计划项目(2016-21)。

章秋(E-mail: aynfmk@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.022

R587.1

B

1002-266X(2017)27-0073-03

2017-03-23)