表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合放疗治疗非小细胞肺癌近期疗效

苏文利 肖少清 彭少华

(海南医学院第二附属医院放疗科，海南 海口 570311)



表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合放疗治疗非小细胞肺癌近期疗效

苏文利 肖少清 彭少华

(海南医学院第二附属医院放疗科，海南 海口 570311)

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合放疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效。方法 95例EGFR突变型转移性NSCLC(Ⅳ期)的临床资料中观察组44例，采用EGFR-TKI联合放疗；对照组51例，采用单纯三维适形放疗。结果 观察组治疗缓解率明显高于对照组(P<0.05)；两组治疗后血清细胞角蛋白(CYFRA)21-1、癌胚抗原(CEA)及基质金属蛋白酶(MMP)-9水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，观察组治疗后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平明显低于对照组(P<0.05)；两组不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)；观察组累积生存率明显高于对照组(P=0.036)。结论 EGFR-TKI联合放疗对EGFR基因突变的NSCLC治疗效果较好，可提高患者累积生存率。

表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；非小细胞肺癌

非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌患者80%左右，由于其分化较慢转移较晚，患者晚期恶性化较高，5年生存率较低〔1〕，NSCLC出现临床症状时患者多为中晚期，大部分患者已错过手术治疗的最佳时期，通常采用放射治疗〔2〕，其中对于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的NSCLC患者临床上多采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进行治疗，可明显改善患者的生存期〔3〕，EGFR-TKI长期治疗容易产生耐药性。本研究观察EGFR-TK1联合放疗对NSCLC患者的近期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月至2015年6月海南医学院第二附属医院95例EGFR突变型转移性NSCLC(Ⅳ期)的临床资料。观察组44例，转移情况：肺内转移21例，骨转移15例，脑转移8例。对照组51例，转移情况：肺内转移29例，骨转移17例，脑转移5例。两组一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。两组入组前均进行EGFR基因突变检测，两组19号或21号外显子发生基因突变，排除肝肾功能异常、心脑血管疾病、凝血机制障碍、放化疗治疗不能耐受、失访的患者。

1.2 治疗方法 对照组采用单纯三维适形放疗进行治疗，采用直线加速器采用6 MV X线进行照射，照射过程中对正常重要器官进行保护性照射，脊髓照射剂量在45 Gy，脑干、垂体及视神经照射量控制在54 Gy左右，额叶最高照射量为60 Gy。对于不同转移灶采用不同的照射剂量：①肺内转移:照射剂量为36～60 Gy，每次照射量为2 Gy，5次/w。②脑转移：照射剂量为40 Gy，每次照射量为2 Gy，5次/w；③骨转移：照射剂量为30 Gy，每次照射量为2 Gy，5次/w；观察组在对照组基础上采用EGFR-TKI治疗，给予口服250 mg/d吉非替尼片(商品名：易瑞沙，英国 AstraZeneca KK生产，注册证号：H20090759，规格：250 mg/片)或150 mg盐酸厄洛替尼片(商品名：特罗凯，意大利 Roche Registration Ltd生产，注册证号：H20120101，规格：150 mg/片)，直到患者EGFR-TKI药物耐受及疾病进展的出现则治疗结束。

1.3 检测方法 抽取治疗前后清晨静脉血5 ml，离心后取上层清液置于-20℃环境下进行保存。采用酶联免疫吸附(ELISA)法分别检测血清细胞角蛋白(CYFRA)21-1、癌胚抗原(CEA)及基质金属蛋白酶(MMP)-9水平。

表1 两组一般临床资料比较

1.4 观察指标及疗效判定 比较两组治疗前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平，不良反应发生情况，累积生存率。疗效评定标准〔4〕：①完全缓解(CR)：治疗后病灶消失；②部分缓解(PR)：治疗后基线病灶直径缩短30%以上；③病情稳定(SD)：治疗后基线病灶直径缩短20%～30%；④病情进展(PD)：治疗后基线病灶直径缩短小于20%；治疗缓解率=(CR+PR)/治疗总人数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行t、χ2检验。累积生存率采用Kaplan-Meier曲线计算，采用Log-rank检验。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 观察组治疗后CR 3例(6.82%)，PR 34例(77.27%)，SD 5例(11.36%)，PD 2例(4.55%)，治疗缓解率84.09%；对照组治疗后CR 2例(3.92%)，PR 22例(43.14%)，SD 19例(37.25%)，PD 8例(15.69%%)，治疗缓解率47.06%；观察组治疗缓解率明显高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平比较 两组治疗前血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平差异均无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平均有明显下降(P<0.05)，观察组治疗后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05，与对照组比较：2)P<0.05

2.3 两组不良反应发生情况 两组不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较(n)

2.4 两组累积生存率比较 随访18个月，观察组死亡16例，累积生存率63.64%；对照组死亡33例，累积生存率35.29%，观察组累积生存率明显高于对照组(χ2=4.418,P=0.036)。见图1。

图1 两组累积生存率Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

EGFR是一种存在于肺基底层上皮细胞的跨膜糖蛋白，主要用于调节细胞的增殖分化、参与肿瘤细胞的黏附、转移等过程。EGFR在正常肺细胞中表达程度较低，而在肺癌患者中高表达，其中鳞癌细胞中EGFR表达程度高于腺癌细胞〔5〕。对于肺癌的治疗，临床上一般主要采用放射治疗，可影响肿瘤细胞增殖分化过程，而放射治疗对于EGFR患者治疗中主要通过高剂量射线可诱导细胞自身发生磷酸化过程，激活EGFR-TK的活性，诱导下游信号传导过程，可起到细胞增殖，细胞凋亡抑制的作用〔6〕。

随着近年来对EGFR基因突变的非小细胞肺癌研究的深入，EGFR-TKI药物作为新型靶向抗癌药的研发已经成为EGFR NSCLC治疗的热点，EGFR-TKI主要是通过阻断癌细胞下游信号的传导从而抑制肿瘤分化进展的过程〔7〕，其中吉非替尼和厄洛替尼是治疗EGFR基因突变的NSCLC的一线药物，疗效已经得到了证实〔8〕。

本研究提示EGFR-TKI联合放疗可明显提高EGFR基因突变的NSCLC的治疗缓解率，可有效改善临床症状，可能与EGFR信号激活，细胞修复能力提高有关，EGFR-TKI与放疗存在协同关系，EGFR-TKI可增强放射治疗的敏感性，从而达到抑制肿瘤的效果〔9〕。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，是肺癌诊断的一种良好的肿瘤标志物，其中CYFRA21-1水平上升可提示肺癌进一步恶化，患者预后较差〔10〕。CEA也是常用于肺癌诊断的一种肿瘤标志物，CEA监测对NSCLC预后评估具有一定的临床价值〔11〕。MMP-9是一种影响细胞外基质降解和重塑动态平衡的细胞因子，可通过释放血管内皮生长因子(VEGF)以参与血管生成，为肿瘤细胞提供营养物质〔12〕。本研究提示EGFR-TKI联合放疗可降低EGFR基因突变的NSCLC血清中CYFRA21-1、CEA及MMP-9水平，可用于患者治疗效果及预后监测。本研究提示EGFR-TKI联合放疗可提高EGFR基因突变的NSCLC患者累积生存率，对患者的预后改善具有一定的临床意义。

1 Koyama N,Watanabe Y,Iwai Y,etal.Distinct benefit of overall survival between patients with non-small-cell lung cancer harboring EGFR Exon 19 Deletion and Exon 21 L858R substitution〔J〕.Chemotherapy,2017;62(3):151-8.

2 吕巧妹,金春英,张红娟,等.化疗序贯EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌患者的临床观察〔J〕.疑难病杂志,2016;15(3):280-3.

3 武 莹,黎 功.放疗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版),2014;8(2):104-9.

4 俞卫卫,周锡建,周道安,等.EGFR-TKI联合同步放疗治疗EGFR突变型转移性非小细胞肺癌的疗效及安全性评价〔J〕.河北医学,2016;22(8):1268-71.

5 王 杰,刘 畅,钟殿胜,等.免疫组化法检测NSCLC患者EGFR突变的相关研究〔J〕.中国肺癌杂志,2015;14(4):212-8.

6 邢 丹,王东昌,陈 刚.EGFR TKIS 在EGFR突变型非小细胞肺癌一线治疗中的研究现况〔J〕.临床肺科杂志,2014;19(9):1708-11.

7 刘 萍.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移临床观察〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志,2013;27(7):693-4.

8 邹 喜,陈金梅,洪金省,等.非小细胞肺癌患者EGFR-TKI靶向治疗前后肿瘤体积变化规律及其临床价值〔J〕.吉林大学学报(医学版),2016;20(2):345-50.

9 赵 皓,黄 纯,居建平,等.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后化疗序贯TKI治疗的效果〔J〕.江苏医药,2015;41(2):165-7.

10 Zhao T,Jin Y,Mao G,etal.CYFRA 21-1 is an early predictor of chemotherapeutic effectiveness in advanced nonsmall cell lung cancer:an observational study〔J〕.Medicine (Baltimore),2016;95(52):e5748.

11 Yu Z,Chen XZ,Cui LH,etal.Prediction of lung cancer based on serum biomarkers by gene expression programming methods〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(21):9367-73.

12 Sun C,Huang C,Li S,etal.Hsa-miR-326 targets CCND1 and inhibits non-small cell lung cancer development〔J〕.Oncotarget,2016;7(7):8341-59.

〔2016-05-16修回〕

(编辑 苑云杰)

苏文利(1970-)，男，主治医师，主要从事肿瘤放射治疗研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)14-3504-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.056