地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的效果及对患者免疫功能的影响

陈雪瑜

(大连医科大学附属第二医院血液科，辽宁 大连 116023)



地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的效果及对患者免疫功能的影响

陈雪瑜

(大连医科大学附属第二医院血液科，辽宁 大连 116023)

目的 探讨地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病(AML)的临床疗效及对免疫功能的影响。方法 85例老年AML患者随机分为观察组(44例)和对照组(41例)，对照组给予CAG方案，观察组给予地西他滨联合CAG方案。化疗后，观察两组临床疗效、细胞免疫(CD3+、CD4+、CD8+以及 CD4+/CD8+值)、体液免疫(IgG、IgA、IgM)指标及不良反应发生的差异。结果 两组临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值及IgG、IgA、IgM均明显下降(P<0.05)，观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值均低于对照组(P<0.05)，而IgG、IgA、IgM与对照组无显著差异(P>0.05)；两组不良反应无明显差异(P>0.05)。结论 地西他滨联合CAG方案治疗AML疗效确切，但对细胞免疫功能的抑制大于单用CAG方案。

急性髓系白血病；地西他滨；CAG方案；免疫功能

CAG方案是治疗急性髓系白血病(AML)的常用化疗方案，然而老年人群因存在耐受性差、骨髓造血功能自然衰减等因素，其对老年AML患者的疗效并不理想，且极易发生继发感染〔1〕，预后欠佳。地西他滨为DNA 甲基化转移酶抑制剂，具有诱导肿瘤细胞分化与凋亡的作用〔2〕，近年来与CAG方案联合应用于AML的报道逐渐增多，但在老年人群中的应用仍相对较少。本研究拟观察地西他滨联合CAG方案治疗老年AML的临床疗效及对免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年6月至2016年5月大连医科大学附属第二医院收治的老年AML患者83例，均经骨髓穿刺确诊，均符合《血液病诊断及疗效标准》〔3〕中AML的诊断及分型标准。纳入标准：①年龄满60周岁；②初次确诊，未经化疗治疗；③选择AML的MICM分型为M1、M2及M4、M5型者；④对本研究知情同意，并签署相关文书。排除标准：①合并严重心、肺、肝、肾及内分泌系统疾病者；②营养不良、过敏体质等各种原因所致不能耐受化疗者；③临床资料不全及中途退出者。依据抽签结果随机分为观察组44例和对照组39例，两组一般资料具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 对照组给予CAG方案：①阿克林霉素20 mg/次，1次/d，化疗第1～8天静脉输注；②阿糖胞苷10 mg/次，每12 h一次，化疗第1～14天皮下注射；③来格司亭100 μg/次，1次/d，化疗第1～14天皮下注射(白细胞计数>20×109/L时暂停)。

观察组采用地西他滨联合CAG方案，CAG方案给药方法同对照组，地西他滨15 mg/m2，化疗第1～5天静脉输注。化疗过程中配合对症支持治疗，如止吐、保肝及营养支持，当血小板<20×109/L时输注单采血小板及促血小板生成素；血红蛋白<60 g/L时给予去白红悬液等。

表1 两组一般资料比较

1.3 观察指标

1.3.1 AML相关临床症状及体征。

1.3.2 免疫功能 ①细胞免疫指标CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+值。采用FACS CantoⅡ流式细胞仪检测，所用试剂产自美国Becton Dickinson公司；②体液免疫指标IgG、IgA和IgM。采用免疫速率比浊法检测。化疗前、后各检测1次。

1.3.4 不良反应发生情况 观察胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损伤以及继发感染等情况。

1.4 疗效评价 采用《血液病诊断及疗效标准》〔3〕中的疗效标准评价，完全缓解(CR)：AML相关临床症状及体征完全消失，血常规中性粒细胞和血小板恢复正常水平，骨髓象原始粒细胞比例<5%；部分缓解(PR)：AML相关临床症状和体征有明显改善，中性粒细胞和血小板接近正常水平，骨髓象原始粒细胞比例5%～20%；未缓解(NR)：AML临床症状及血常规、脊髓象未达CR、PR标准者。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0进行t检验、Ridit分析。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)，其中CR 23例(52.27%) vs 14例(34.15%)，PR 10例(22.73%) vs 8例(19.51%)，NR 11例(25.00%) vs 17例(45.39%)。

2.2 两组细胞免疫水平比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值水平比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组均明显下降(P<0.05)，且观察组下降大于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组体液免疫水平比较 治疗前，两组IgG、IgA、IgM水平比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组均明显下降(P<0.05)，但两组同期比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 两组不良反应比较 观察组胃肠道反应17例、骨髓抑制44例、肝功能损伤9例，对照组分别为14例、41例、9例，两组比较无统计学差异(P>0.05)。观察组肺部感染35例、肠道感染7例，共37人发生继发感染；对照组肺部感染26例、肠道感染5例，共28人发生继发感染，两组继发感染发生比较无统计学差异(P>0.05)。

表2 两组细胞免疫水平比较

与治疗前比较:1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05；下表同

表3 两组体液免疫水平比较

3 讨 论

老年AML具有特殊的生物学特点，如病变可涉及多个细胞系、不良表型特征高表达以及可能源于更早期的造血祖细胞等，疾病本身的复杂程度导致了老年AML缓解率偏低而缓解持续时间偏短，这一状态随着CAG方案的发明而有所改善〔4〕，但仍难以满意。另外，老年人随着年龄的增加身体功能衰退十分显著，对化疗药物存在敏感度低、耐受性差以及骨髓抑制程度更明显等不足，尤其是在机体免疫能力较低的同时应用化疗药物导致免疫抑制会显著推高治疗期间的继发感染发生率〔5〕，甚至因感染失控而导致患者化疗期间死亡。

地西他滨联合CAG是治疗老年AML的重要创新方案，这一方案的提出与近年来发现AML患者中存在ER、HIC-1、P15等多种抑癌基因存在异常甲基化有直接的关系〔6〕。抑癌基因的异常甲基化导致其抗癌效应减弱，被认为是导致肿瘤细胞进一步发展、分化的重要原因〔7〕，而化疗药物治疗AML缓解率偏低与之也可能有密切关系〔8〕。地西他滨属于脱氧核苷酸类似物，能与DNA甲基转移酶1不可逆地结合而起到抑制基因甲基化的作用，研究〔9〕显示低浓度时地西他滨的去甲基化作用可使抑癌基因由异常甲基化恢复正常，从而起到诱导肿瘤细胞分化、凋亡的作用；高浓度时地西他滨可通过掺合机制抑制肿瘤细胞DNA的合成而使之死亡，具有细胞毒作用。同时，地西他滨也能增强CAG方案中阿糖腺苷的细胞毒作用〔10〕。有研究〔11〕显示联合方案能有效提高老年AML的缓解率。研究〔12〕显示AML患者外周血调节性T细胞水平(主要作用为抑制免疫应答)明显升高而CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值显著下降，即AML患者处于免疫抑制状态；其次，化疗药物在杀伤白血病细胞的同时也会损伤免疫细胞，导致免疫功能进一步下降〔13〕。新近研究显示地西他滨能促使CD4+CD25+T细胞分化为CD4+CD25+调节性T细胞，且能使Foxp3 mRNA表达水平明显上升而促使稳定的调节性T细胞系建立〔14〕，如此间接可起到抑制免疫应答的作用。总之地西他滨联合CAG方案较单用CAG方案应可使老年AML患者免疫功能进一步下降，本研究结果提示联合用药对体液免疫也存在抑制，但在单用CAG方案的基础上并不增加。本研究中两组不良反应结果虽然无显著差异，但存在明显的分离趋势，与该组免疫功能损伤程度更重有关。目前已有报道〔15〕认为地西他滨联合CAG会增加各种不良反应，本研究数据缺乏肯定证据，需扩大样本进一步研究。

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〔2017-03-17修回〕

(编辑 袁左鸣)

陈雪瑜(1980-)，女，硕士，副主任医师，主要从事血液病研究。

R733.7

A

1005-9202(2017)14-3500-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.054