犬包虫病防治专用驱虫药——吡喹酮咀嚼片的研制与应用

胡燕+游锡火+吕剑恒

棘球蚴病又称之为包虫病，是一种古老的人畜共患寄生虫疾病，呈世界性分布，可导致全球性的公共卫生和经济问题，给患者及其家庭带来极大的痛苦和沉重的经济负担。其中亚洲、非洲、南美洲是包虫病流行最为严重的地区，受威胁人口达15亿。中国在亚洲乃至世界包虫病流行分布中占有非常重要的地位：我国存在囊型和泡型包虫病两种，以囊型包虫病为主，主要分布于我国新疆、青海、西藏、四川、甘肃、宁夏、内蒙古等西部省、自治区，受威胁人口达6，000万。

包虫病的病原为棘球绦虫，属两宿主寄生虫，主要包括细粒棘球绦虫（主要循环于犬和家畜动物之间）和多房棘球绦虫（主要循环于野生啮齿类动物与狐狸、狼等野生动物之间），人也是该病的重要中间宿主，但不参与循环，多因为接触感染的犬而得病。自弄清包虫病生活史以来，人类经历了一个半世纪的时间试图控制和消灭包虫病，世界各国都以“切断病原循环链”为方针，从管理、教育和实施必要措施等三个方面开展综合性控制，形成了一些行之有效的控制模式。家犬和牧犬是我国包虫病传播的主要来源，加强对犬的管理，定期对犬实施药物驱虫，完全阻断虫卵对环境的污染，是我国包虫病的主要控制方针。

新疆畜牧科学院兽医研究所联合北京中农华威制药股份有限公司历经十年研制成功了具有诱食性的吡喹酮咀嚼片，经在新疆、四川、青海等地大量临床试验证明，吡喹酮咀嚼片在农牧区犬只的自动吞服率可达85%以上，保证了药物的吞服率和对犬只体内棘球绦虫的驱除率，为包虫病防控工作的顺利实施与开展奠定了坚实的基础。本文就世界以及我国包虫病流行和防控策略、犬包虫病防控专用药物--吡喹酮咀嚼片的特點优势以及临床驱除细粒棘球绦虫效果进行介绍。

1世界各地包虫病防控现状。

目前，虽然包虫病几乎流行于整个世界范围，但仅有少数几个国家和地区取得了较为明显的防控成效，例如冰岛、新西兰和塞浦路斯三个岛屿国家，还有澳大利亚的塔斯马尼亚岛和阿根廷称之的马尔维纳斯群岛（英国称之的福克兰群岛）两个地区或岛屿。总结这些国家和地区近150年的包虫病防控经验和成果可以得出：他们主要采取在开展教育的前提下，切断病原循环链的两个阶段，即对犬至少每6周驱虫1次（一年8次），同时投入大量人力、物力、财力建设屠宰场，对绵羊等中间宿主严加屠宰管制，销毁带虫脏器。在这些国家中，澳大利亚和新西兰曾经均属囊型包虫病高度流行区，两国对包虫病的防控极为重视，经过近百年的努力，新西兰和澳大利亚塔斯马尼亚岛于2002年宣布消除包虫病。这些成功的实例充分说明包虫病是可以控制和消灭的。

2我国包虫病防控策略及试点成效。

2.1我国包虫病防控策略。

鉴于我国包虫病高发区的流行特点以及社会经济条件特征，我国包虫病防控工作者总结了近三十年的防控成效和经验，提出了“单向切断病原循环链的控制策略”，即无虫卵污染驱虫的模式。具体的措施是采取“犬犬投药、月月驱虫”的成虫期前驱虫，该措施是目前最有效的切断病原循环链的方法。经大量临床试验试点证明，采用这种驱虫方式，只要坚持连续进行，在驱虫密度和有效驱虫比例保证下，可在措施实施后5～20年时间内，取得迅速有效控制。

2.2我国包虫病防控试点成效。

自上世纪八十年代以来，我国包虫病防控在各试点主要集中在对终末宿主犬的管理上，采用了“单项灭绝病原”的防控策略。

2.2.1新疆结合包虫病控制原理、国外控制经验以及新疆地区包虫病流行特点和社会因素，采取以“犬犬投药、月月驱虫”为核心的综合性控制措施。该措施在新疆呼图壁县（1987-1990年）和温宿县（1990-1994年）进行了区域性试验，取得非常明显的控制效果，呼图壁县犬细粒棘球绦虫的平均感染率从控制前的18.5%减少到0，羊的平均感染率从88.8%减少到26.2%；温宿县犬细粒棘球绦虫平均感染率从控制前的14.7%减少到0。两县新生羊包虫病平均感染率比控制前减少了85%以上。在牧业县———裕民县的试点表明，在5年内，绵羊包虫病从55%下降到5%以下。证明该控制方案是可行有效的，且可被广大农牧民接受。

2.2.2甘肃自1990年开始建立防治包虫病专业队伍，采用“犬犬投药、月月驱虫”对试验点（皇城羊场）全部犬进行高密度无污染性驱虫，对广大居民开展包虫病危害和防控知识宣传教育，在集中屠宰季节兽医进行检疫，并将包虫病病料和其他废弃物集中后进行无害化处理。综合防治试点共进行了2年5个月，犬细粒棘球绦虫感染率由26.67%下降到0；羊感染率由77.15%下降到17.4%，新生绵羊由28.95%下降到8.53%，取得了明显控制效果。2.2.3青海1991年～1993年，青海省海晏县在所辖地区开展了以“犬犬投药、月月驱虫”为模式的包虫病防控工作，主要采取行政加强组织领导、专业人员提供技术支撑、民间防疫员和群众广泛参与配合等一系列综合防治措施。通过为期三年的综合防治，取得了显著的防治效果和经济效益。犬细粒棘球绦虫感染率由63.64%下降为0；1岁绵羊感染率由47.50%下降为7.14%；2岁羊感染率由56.93%下降为9.25%，获得了明显的社会和生态效益。

2.2.4四川甘孜州和阿坝州“包虫病防治项目”从2005年底开始实施，截至2009年覆盖31个流行县。主要采取措施包括家牧犬进行登记并管理、实施多轮次药物驱虫等措施。通过对犬只感染细粒棘球绦虫状况调查，犬只感染率下降明显，平均感染率下降33.76%，防治工作取得了很大的进展和成效。

3吡喹酮咀嚼片的研制以及临床驱虫效果

3.1吡喹酮咀嚼片的研制

吡喹酮是国际上公认的驱除犬细粒棘球绦虫的首选化学药品，为白色或类白色结晶性粉末，味苦，属广谱抗寄生虫病药物，于1975年由Seubere首次合成，德国拜耳、E-Merck公司开发成功。1980年，E-Merck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用，吡喹酮的问世是抗寄生虫药物的一项重大突破，其具有给药剂量小、疗效高、疗程短、代谢快的特点。endprint

目前国内外有吡喹酮片剂、注射剂、植入剂等多种含吡喹酮的制剂问世，其中吡喹酮片主要用于人、畜蠕虫病的治疗，尤其在血吸虫病的防治中起了关键作用。对犬的细粒棘球绦虫病防治中，吡喹酮是首选药物之一。但吡喹酮味苦且有不良气味，普通吡喹酮药片不能掩盖吡喹酮的苦味和不良气味。由于犬的嗅觉和味觉高度敏感，因此，绝大多数犬不能主动咀嚼食用普通吡喹酮片，即不能投服给药。

新疆畜牧科学院兽医研究所主持了“七·五”、“八·五”国家攻关专题“棘球蚴病综合防治措施的研究”，在项目执行期间，研制出了犬用吡喹酮药饵（哈江等，1987，1989）。该吡喹酮药饵以脂肪/淀粉为饵剂，并对该药饵进行了犬细粒棘球绦虫的驱虫效果评价，以2.5㎎/㎏剂量给药，对25日龄细粒棘球绦虫的驱虫率达到了100%，犬主动取食率达84.4%。张文宝等（1988）以2.1㎎/㎏剂量给药，取得了100%的驱虫率，是国内吡喹酮驱除犬细粒棘球绦虫有效剂量的最低量记录。而后在新疆呼图壁县和温宿县建立了2个示范点，连续3～5年在这两个县内实施了“犬犬投药，月月驱虫”的控制技术措施，证明该剂型可以极大程度的减轻大批量家犬驱虫药物集中投放的工作难度，为该病从源头—终末宿主彻底控制提供了有效技术手段，对示范地区有效控制包虫病的流行起到了关键作用。针对吡喹酮药饵近20年的高频度重复使用导致的自动吞服效果下降、犬拒食现象增多、并有一定数量犬只拒绝自动吞食药饵等问题，开始了改进剂型与适口性的研究。在2005年，新疆畜牧科学院兽医研究所与北京中农华威制药股份有限公司联合攻关，以选择食肉动物所喜爱食物为核心，研制出适合于片剂生产工艺的诱食性核心剂，并从上百个组方中，筛选确定各成分的最佳比例，同时对吡喹酮实施包埋处理制备成微囊，再与常用的药用辅料组合，制备成片剂，有效掩盖了吡喹酮的苦味和不良气味，制备出符合国家要求、可产业化的吡喹酮咀嚼片。该咀嚼片极大程度掩盖了吡喹酮的苦味和不良气味，同时具备诱食性，使犬能主动取食，并在一定范圍内不会因过量食用而发生中毒现象，咀嚼片性质稳定，易于保存，方便携带和使用，价格低廉，符合我国包虫病防控工作的实际需要。

3.2吡喹酮咀嚼片的优势

为解决犬拒食普通吡喹酮片的难题，新疆畜牧科学院兽医研究所联合北京中农华威制药股份有限公司于2016年4月研制出具有诱食性的吡喹酮片———爱普锐克，并获得农业部颁发的新兽药证书[（2016）新兽药证字29号]及批准文号[兽药字（2016）010012904]，并经农业部批准将具有诱食性的吡喹酮片正式命名为吡喹酮咀嚼片。该项目是国家攻关专题，列为科技部全国科技支疆项目，国家“十一·五”科技支撑项目，国家公益性行业（农业）科研资助项目，2010年通过国家“十一·五”科技支撑计划课题成果验收，同时其核心关键技术诱食剂的筛选获得了国家发明专利《动物自动吞食剂》（专利号：ZL200710180053.6）。

包虫病是国家和地方各级政府近十几年来下大力气防控的人畜共患寄生虫病，在该病的防治过程中给犬驱虫是最重要、最关键、最有效的防治手段。由于普通吡喹酮片具有苦味和令犬厌恶的气味，而且按照2015年版《中国兽药典》中质量标准生产的吡喹酮片不具有诱食性，使得几乎所有犬都对普通吡喹酮片出现拒食或回吐的现象，因此投服效果差，难以驱净犬小肠内的棘球绦虫，无法切断包虫病传播链条。

爱普锐克极大程度地掩盖了吡喹酮的苦味和不良气味，具有很好的诱食性，使犬只等食肉动物可以主动咀嚼和/或吞食，经大量临床试验证明，其自动吞食率可达85%以上，远远超于普通吡喹酮片的吞服率（普通吡喹酮片必须夹在犬喜爱的食物当中进行给药），有效解决了农牧地区家牧犬投药难的问题，极大程度降低防疫人员对传染源的投药难度、工作强度以及给药时的危险性（避免被犬咬伤），同时还确保了对家牧犬的驱虫密度。产品有效降低了吡喹酮在动物胃肠道中的副作用，使得药物进入机体后具有稳定的血药浓度，减少了药物的降解，增加了药物的吸收率。

3.3吡喹酮咀嚼片驱虫效果

吡喹酮咀嚼片研制成功后，在我国西部地区开展了大量的临床应用及投喂效果试验，以考证产品的自动吞服率以及驱虫效果。产品在新疆库尔勒市给当地100条当地土种犬进行了投喂，将吡喹酮咀嚼片设了三个给药剂量组，同时设普通吡喹酮片为对照药品组和空白对照组，投药后72小时，通过粪检犬带科绦虫虫卵并做计数。同时对另外的885条犬做药物自动吞服试验情况观察记录（表1）。

结果显示，吡喹酮咀嚼片组与吡喹酮片组实验犬服用吡喹酮后，实验犬饮水、采食、排尿、生活习性等通过72h临床观察，均表现正常；吡喹酮咀嚼片的主动咀嚼食用率为94.8%，而对照药品吡喹酮片必须混合在食物中或夹在馒头中犬才能食入。

吡喹酮咀嚼片组按7.5mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg给药后，72 h粪便中虫卵减少率为100%，吡喹酮片组按5mg/kg给药后，72 h粪便中虫卵减少率为100%，均达到治愈标准（表2）。

通过试验进一步证实了，吡喹酮咀嚼片以吡喹酮7.5mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg剂量对自然感染的犬带科绦虫均取得了100%的驱虫效果，并且给药后犬只的生活习性均无明显改变，从而也避免了虫体对药物产生抗性。该措施相对国外防治措施具有投资少（每年每犬药费约为10元左右）、简便易行、收效快的特点，很适合我国大面积推广应用。

4包虫病的综合防控策略。

预防和控制包虫病要根据疾病的流行特点，采取综合性的防治策略切断其传播链条。

4.1充分发挥行政管理部门的组织协调作用

包虫病的防控必须在多部门共同协作下完成，包括畜牧、卫生、水利、教育、宣传等，各个部门应进行全面的合作，行政主管部门做好各部门的组织协调，有计划有步骤的开展防治工作，并坚持不懈的执行。

4.2加强宣传教育

应在包虫病高发区采用多种通俗易懂的方式进行包虫病相关知识的普及与推广，在少数民族地区，使用当地语言编写宣传材料，从儿童到老年人均应进行健康教育，做到人人皆知包虫病。对于干部、屠宰人员、农牧民、犬主、学生、喇嘛等重点人群应做重点宣传教育。另外，还应加强对防治机构的人员进行专业知识的培训。

4.3消灭传染源，控制传播途径，保护易感者

包虫病的主要终末宿主是犬，而且人类包虫病主要是经过犬感染的，如何防治家牧犬、消灭野犬对预防包虫病具有重要的意义。因此应加强对当地的犬只进行登记管理，采取“犬犬投药，月月驱虫”的防治策略，同时使用EG95疫苗对羊进行免疫，保证水源的清洁卫生。

4.4加强屠宰管理，严格处理病畜内脏

由于牛羊脏器包囊内的每一个头节在犬体内均可发育成为绦虫，因此加强屠宰管理对于预防包虫病特别重要。应禁止家畜在野外宰杀，集中在屠宰点进行，严格遵守动物屠宰及检疫制度，对病畜脏器进行无害化处理，不得随意抛弃和喂犬。

4.5培养良好卫生习惯

勤洗手，不喝生水、不玩狗，这些都是预防包虫病的重要环节，对于防疫人员更应做好个人防护。endprint