ADC值和SUVmax值与乳腺浸润性导管癌预后因素关系研究

卢瑞梁， 徐志锋， 高明勇， 张仙海， 周新韩

·乳腺影像学·

ADC值和SUVmax值与乳腺浸润性导管癌预后因素关系研究

卢瑞梁， 徐志锋， 高明勇， 张仙海， 周新韩

目的：探讨乳腺浸润性导管癌(IDC)的预后因素以及PET/CT-SUVmax和DWI-ADC值的关系。方法：搜集经病理证实的36例IDC患者的病例资料，所有患者均行术前MR-DWI、FDG-PET/CT检查及病灶病理检查。病理组织学分析包括肿瘤大小、淋巴结转移、雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、人上皮生长因子受体(HER2)、Ki-67和人表皮生长因子受体表达水平。分析ADC值、SUVmax与上述预后因素的关系。结果：ADC值在淋巴结转移阳性、ER(+)和HER-2(-)表达的病灶均较高(P<0.01)。肿瘤体积大、淋巴结转移阳性、高级别肿瘤、ER(-)、PR(-)、 EGFR(+)和Ki-67 高表达者，SUVmax值均较大(P<0.01)。肿瘤ADC值与SUVmax无相关性(P=0.187)。结论：ADC值和SUVmax均具有助于IDC预后的预测。

乳腺肿瘤； 浸润性导管癌； 扩散加权成像； 表观扩散系数； 正电子发射断层显像术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。不同类型乳腺癌的进展、结局及对治疗的反应各不相同。乳腺癌治疗方案主要依据肿瘤的TNM分期、病理组织学分型、激素受体水平和分子表型等。乳腺癌的预后判断对治疗方案的选择尤为重要。研究发现影响预后的传统因素主要包括肿瘤分级、体积、淋巴结转移情况，而免疫组织化学方面影响预后因素主要包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕酮受体(progesterone receptor，PR)、人上皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)和Ki-67的表达情况[1]。18FDG PET/CT技术能准确反映肿瘤细胞糖代谢明显增高的信息，能实现疾病的诊断、分期、复发和治疗反应的判断[2]。FDG摄取能明确原发性乳腺癌的预后信息，与肿瘤组织病理和免疫组化特征密切相关。磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)能反映生物学组织内微小结构水分子运动和分布情况，能通过表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)对水分子运动情况进行量化。恶性肿瘤由于肿瘤细胞密度大而表现为较低的ADC值，因此ADC值对良恶性肿瘤鉴别具有较高的诊断效能，同样能准确反映肿瘤的治疗效果[3]。目前关于ADC值与肿瘤预后因素关系的研究较少[4-5]。FDG PET/CT和DWI作为功能分子成像技术能间接反映肿瘤生物组织学特征，但是关于两者技术指标与肿瘤预后因素的关系罕有报道。本研究采用PET/CT和DWI对原发性乳腺癌患者研究，探讨PET/CT最大标准化摄取值(SUVmax) 和ADC值与肿瘤预后因素的关系。

表1 乳腺癌预后因素与SUVmax和ADC值的关系

材料与方法

1.患者资料

搜集2014年2月-2016年5月在本院经手术和病理证实的乳腺浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)患者共43例，术前均接受MR-DWI和PET/CT检查。43例乳腺癌患者中，2例术前在外院曾行内科治疗，3例在MRI或PET-CT检查中未发现明确肿块灶，2例为肿瘤术后复发，排除上述7例患者，最终有36例乳腺癌患者纳入本研究。

2.检查方法

MRI数据采集采用GE 1.5T MR扫描仪和自带的专业乳腺线圈。MRI检查序列包括T1WI，T2WI、T2-脂肪抑制序列和DWI。检查时患者俯卧于专用的乳腺相控表面线圈上。使双侧乳房自然悬垂于线圈洞穴内。先行双侧乳腺平扫，扫描参数：T1WI 3D梯度回波：TR 7.8 ms，TE 4.8 ms，层厚1.2 mm，矩阵384×288，激励次数1；视野32 cm×32 cm；T2WI 2D压脂，TI 170 ms，TR 6000 ms，TE 7.1 ms，层厚4 mm，层间距0.8 mm；T2WI平扫TR 3800 ms，TE 84 ms，层厚4 mm，层间距0.8 mm；横轴面DWI扫描：扩散敏感系数b值取800 s/mm2，TR 6400 ms，TE 107 ms，层厚1.2 mm。DWI技术采用EPI序列，设定b值为0和800 s/mm2。所有采集数据导入ADW4.5j行ADC值测定。

采用PET-CT扫描仪，患者空腹6 h以上，经健侧肘前静脉注射18F-FDG，剂量约5.6 MBq/kg，平静休息60 min后行全身PET/CT检查，PET图像采用衰减校正及迭代重建，而CT检查采用64排螺旋CT，层厚5 mm。然后将PET/CT扫描图像传送至工作站进行图像融合；并测定肿瘤的SUVmax。

对目标病灶的ADC值和SUVmax值测定时，其兴趣区(IOR)均尽可能包括整个病灶。

3.组织病理学分析及分组

病理学专业人员评估并记录患者肿瘤体积(以最大径线2.0 cm和5.0 cm作为阈值分为3组)、淋巴结转移情况和组织学分级(Ⅰ级、Ⅱ和Ⅲ级)。乳腺癌术后病变组织均行免疫组化检查，评估ER、PR、HER2、Ki-67和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表达情况。ER 和 PR 阳性表达定义为在10个高倍视野下10%表达；c-erbB-2肿瘤染色强度评分分为 0、1+、2+或 3+，肿瘤2+或3+评分为HER2阳性表达，反之0或1+为阴性。EGFR 如出现细胞膜染色为阳性。Ki-67表达≥15% 认为为阳性表达。根据病灶组织病理学及免疫组化结果，依据每个评价指标(预后因素)的情况进行适当分组研究(表1)。

4.统计学分析

图1 女，46岁，右侧乳腺浸润性导管癌。a) DWI示肿块呈明显高亮信号(箭)； b) ADC图示肿块呈不均性稍高信号改变(箭)，ADC值为954.3×10-6mm2/s； c) 增强扫描示肿瘤不均匀明显强化(箭)； d) PET图示肿瘤FDG明显摄取浓聚(箭)，SUVmax值为6.8； e) PET/CT融合图清晰显示右侧乳腺肿块核素浓聚(箭)； f) 镜下示肿瘤由丰富的异型细胞组成(HE，×100)。

采用SPSS 13.0数据包进行统计学处理，数据以(均数±标准差)的形式表示。以预后因素特征划分的乳腺癌不同组别之间的ADC值和SUVmax值分别进行比较；免疫组化各相关分子表达阳性组和阴性组之间指标的比较分析采用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。乳腺癌ADC值与SUVmax相关性分析采用Spearman相关分析。

结 果

36例IDC患者均为女性，年龄32～64岁，平均53.4岁。肿瘤平均大小为(2.5±1.4) cm，ADC值平均为(977.54±117.38)×10-6mm2/s，SUVmax值平均为4.52±1.55。36例乳腺癌中9例(25%)为浸润性导管癌，27例(75%)为原位癌。12例为高分化，16例为中分化，8例为低分化。免疫组化显示ER、PR和HER2阳性者分别为23例、17例和17例，EGFR阳性者9例，Ki-67阳性19例(图1，表1)。

淋巴结转移阳性、ER阳性和HER2阴性者的ADC值均较大，差异均具有统计学意义(P<0.01)。肿瘤体积大，淋巴结转移阳性、高级别肿瘤、ER(-)、PR(-)、EGFR(+)和Ki-67 高表达者，SUVmax值均较大(表1)。肿瘤ADC值与SUVmax不存在相关性(r=-0.225，P=0.187)。

讨 论

DWI和PET/CT 能提供IDC生物组织分子及功能水平的重要信息。DWI技术能无创性反映生物组织内水分子的扩散情况，从而明确恶性病变的特征性，包括肿瘤的进展、分期及疗效监测等。PET/CT能准确反映组织代谢活性，提供关于糖代谢的情况[1]。FDG-PET/CT提示乳腺癌糖代谢的活跃，用于肿瘤诊断、分级、肿瘤复发和疗效判定。肿瘤内细胞活性高的区域存在丰富细微结构而极大限制水分子运动，同时该区域肿瘤细胞增殖活跃，从而导致ADC值降低和FDG摄取的增加[6]。相反，肿瘤细胞活性和密度较低，水分子运动受限程度小，ADC值增高，而细胞增殖活性较低导致了FDG摄取相对较低。

本研究对ADC值与乳腺癌预后的相关因素，如肿瘤大小、淋巴结转移、病理分期、ER、PR、 HER2、EGFR和Ki-67表达水平的关系进行了分析。结果显示淋巴结转移阳性、ER(+)和HER2(-)乳腺癌患者中，ADC值均较低，与Jeh等[5]报道相符。ADC值对良恶性肿瘤鉴别具有重要的价值，恶性肿瘤往往具有较低ADC值。Guo等[7]研究发现乳腺浸润性导管癌，肿瘤的ADC值明显低于非浸润性导管癌。ER表达阳性者往往具有较好的预后，研究发现ER和PR表达阳性的乳腺癌对辅助性和姑息性的激素治疗具有较好的反应[8]。Ludovini等[8]发现乳腺癌中ER(+)的ADC值明显低于ER(-)组，认为ER能阻断血管通路和减少肿瘤组织灌注，从而影响ADC值，本研究支持其观点。HER2与ECGFR具有相似的生物学结构，HER-2的过度表达能抑制正常细胞的调控机制，从而导致细胞过度生长和分裂，导致肿瘤的发生。HER-2阳性表达的细胞多为恶性的表现，多伴随细胞的高度增殖、浸润和转移[9]。另外，HER-2能促进微血管生成，导致HER-2阳性和激素受体阴性的肿瘤组织内血流量增高。因此HER-2阴性肿瘤组织内往往灌注较低而导致ADC值较小。Kim等[4]报道HER-2表达阳性肿瘤组织内ADC值较高，但是两者之间无相关性。

细胞密度是影响肿瘤级别的重要因素。Ki-67是肿瘤细胞结构标记物，是细胞增殖周期表达的核抗原[10]。肿瘤级别和Ki-67表达同样与其他增殖性病变和肿瘤复发相关；肿瘤组织内如肿瘤细胞密度较低，预后相对较好。肿瘤内肿瘤细胞密度高会导致组织内水分子扩散受限。另外有部分研究发现ADC值与肿瘤细胞密度呈负相关。 Woodhams等[11]报道DWI是评估肿瘤细胞密度的唯一准确方法；而Kim等[3]报道ADC值与肿瘤细胞密度无相关性。以往研究发现Ki-67表达与ADC值无相关性。本研究虽未进行两者的相关性分析，但结果显示Ki-67表达对肿瘤的ADC值无影响，两组间差异无统计学意义。

乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移强烈提示远期预后不良。一旦出现淋巴结转移，提示预后差，并且随着淋巴结转移数目的增加，预后更差。淋巴结转移且同时存在激素受体表达的乳腺癌往往多采用保守治疗方法。部分研究发现ADC值与淋巴结转移存在相关性[12]，ADC值提示腋窝淋巴结转移避免不必要的手术。Kim等[3]发现ADC值与淋巴结转移无相关性。本结果ADC值与淋巴结转移阳性组高于阴性组，提示ADC值可能对淋巴结转移提供预测价值。ADC值与肿瘤大小无关。随着肿瘤体积增大，淋巴结转移发生率增大，同时远期生存率降低。虽然Kim等[3]报道ADC和肿瘤体积无相关性，但Kuroki-Suzuki等[13]报道ADC与肿瘤pT1和pT2-4之间具有相关性。Razek等[14]报道肿瘤的体积和ADC存在明显相关性，但是由于考虑到直径小于1.0 cm的肿瘤难以被DWI技术清楚显示，因此这部分肿瘤剔除在外，从而影响了肿瘤的平均大小，从而导致了与本结果的差异。

SUVmax与肿瘤多个预后因素如：肿瘤大小、淋巴结转移，病理分级和ER、PR、EGFR和Ki-67表达均具有相关性，与以往报道结果基本相符[1,6,10]。Ueda等[15]报道SUVmax越大，肿瘤复发率越高，生存率越低。

本研究平均ADC值与SUVmax值不具有相关性。既往报道肿瘤ADC值的降低主要是由于肿瘤组织内细胞密度的增高引起水分子扩散能力的降低所致。ADC值和肿瘤细胞的密度呈负相关[16]。既往研究报道肿瘤FDG摄取与细胞密度呈正相关[1]。因此推测ADC值与SUVmax值呈负相关。Nakajo 等[1]对恶性肿瘤研究发现SUVmax值与ADC值呈负相关；而Ho等[4]在对宫颈癌的研究中报道两者不存在相关性。笔者推测这与研究分组和纳入标准有关，Nakajo等[1]研究将肿瘤按照预后情况分为“良好”和“差”两者进行对比研究，并且研究对象均为原位性导管癌，而本研究尚未进行类似的分组，同时浸润性导管癌也纳入研究范围。同样Ho等[4]对宫颈癌的研究，研究对象和疾病具有本质的差异性。至今研究结果显示两者关系在肿瘤研究中尚未有共识。因此，要准确获知乳腺癌ADC值与SUVmax值的关系，需要以后对乳腺癌各类病变进行大样本和多中心的研究。

本研究存在部分不足：①部分乳腺癌病灶在DWI和PET/CT中显示欠佳而剔除，由于这部分病灶能影响相关预后指标数值，因此可能对本研究结果产生影响。②本研究探讨ADC值、SUVmax值与影响乳腺癌预后的病理组织学相关因素的关系，未能就临床长期预后进行相关的研究，有待以后的进一步完善。③本研究只对乳腺导管癌的病变进行研究，肿瘤种类单一并且病例数较少，需要以后增大病种和病例数。

ADC值与IDC的预后因素(淋巴结转移、ER和HER-2表达情况)有关；而SUVmax与肿瘤多个预后因素，如肿瘤大小、淋巴结转移、病理分级、ER、 PR、EGFR和 Ki-67表达水平等有关。DWI和PET/CT作为不同的成像模式能反映肿瘤不同生物学特征。ADC值与SUVmax值虽然不存在相关性，但是两者能在乳腺癌预后的评估起到互补的作用。

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Study of the relationship of ADC value,SUVmax value and prognostic factors in patients with invasive ductal carcinoma of breast

LU Rui-liang,XU Zhi-feng,GAO Ming-yong,et al.

Department of Radiology,the First People's Hospital of Foshan,Guangdong 528000,China

Objective:To discuss the relationship of the prognostic factors with the SUVmax value of PET/CT and ADC values of MR diffusion imaging in patients with invasive ductal carcinoma (IDC) of breast.Methods:The clinical materials of 36 patients with pathology confirmed IDC of breast were reviewed.All patients underwent MR-DWI,FDG-PET/CT and pathology study.Patho-histologic analysis including tumor size,lymph node metastasis,expression of estrogen receptor (ER),progesterone receptor (PR),human epidermal growth factor receptor 2 (HER2),Ki-67,and epidermal growth factor receptors (EGFR) were performed.The relationship of ADC value,SUVmax and prognostic factors were studied.Results:ADC value was high in lesions with lymphatic metastasis,ER-positive and HER2-negative expression (P<0.01).In addition,high SUVmax value could be assessed in lesions with large volume,high-grade neoplasm,lymph node metastasis,ER (-)、PR (-)、EGFR (+) and high Ki-67 expression (P<0.01).However,there was no significant correlation between ADC value and SUVmax (P=0.187).Conclusion:ADC and SUVmax values were both useful for predicting the prognosis of IDC of breast.

Breast neoplasms; Invasive ductal carcinoma; Diffusion weighted imaging; Apparent diffusion coefficient; Positron emission tomography

528000 广东，广东省佛山市第一人民医院影像科

卢瑞梁(1974-)，男，广东佛山人，副主任医师，主要从事磁共振诊断工作。

徐志锋，E-mail: xuzf83@126.com

佛山市科技创新平台项目(2015AG10004)；佛山市重点专科培育项目(Fspy3-2015013)

R445.2； R445.6； R737.9

A

1000-0313(2017)07-0710-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.010

2016-10-20)