强骨胶囊与维生素D对骨质疏松性骨折患者治疗有效性及安全性的系统评价

马勇 司誉豪 徐力立 郭杨 曹鲁梅

1. 南京中医药大学附属医院骨伤科，江苏 南京 210029 2. 南京中医药大学骨伤研究所 骨伤修复与重建新技术实验室，江苏 南京 210023 3. 南京中医药大学基础医学院，江苏 南京 210023

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是由多种原因所致的骨密度及骨质量的下降，骨细微结构破坏，造成骨的脆性增加，从而容易发生骨折的全身代谢性骨病[1]。有研究[2]表明，2010～2016年我国60岁以上人口中OP总体发病率为36%，其中男性为23%，女性为49%，是我国老年人群的多发病，给患者造成痛苦的同时也大大增加了社会医疗负担。而骨折是骨质疏松症最严重的并发症，常发生在脊柱、髋部和桡骨远端[3]。OP患者的骨密度减低、骨小梁数量减少、骨皮质变薄、骨骼显微结构异常、微细损伤积累等特点导致了骨质疏松性骨折的高并发症发生率(19% ～ 25%)、高致残率(31.4%) 以及高病死率(20%～25%) 的特点[4,5]。目前国内骨质疏松性骨折的治疗大多采用手术治疗内固定，但由于患者骨质疏松，内固定效果往往并不理想，加之内固定会加重骨折处的骨吸收，造成骨折延迟愈合或不愈合，二次骨折发生风险较高。对骨质疏松性压缩骨折也有诸如卧床休息、镇痛、腰背功能锻炼等传统保守治疗方法，但无法逆转骨质疏松进程，仍然无法降低二次骨折的风险[6]。因此，无论是手术治疗或保守治疗，均需同时积极治疗原发病，配合使用抗骨质疏松药物。强骨胶囊是治疗原发性骨质疏松症、骨质疏松性骨折的中药二类新药，维生素D是骨质疏松症的常规用药，本研究收集国内已发表的强骨胶囊与维生素D治疗骨质疏松性骨折的随机对照试验(RCT)，对强骨胶囊与维生素D治疗骨质疏松性骨折的有效性和安全性进行系统评价，旨在为临床用药提供循证依据。

1 材料和方法

1.1 对象

1.1.1研究类型：公开发表的RCT文献。

1.1.2研究对象：由原发性骨质疏松导致的骨折患者。年龄大于50岁，性别不限。符合《中国人骨质疏松症建议诊断标准》[7]，经影像学检查证实有一处或多处骨质疏松性骨折。排除有其他骨代谢疾病、半年内服用过影响骨代谢的药物、其他系统重大疾病患者，妊娠、哺乳期妇女，以及相关药物过敏患者。

1.1.3干预措施：治疗组患者采用强骨胶囊口服；对照组患者采用维生素D口服。

1.1.4结局指标：主要结局指标：①骨折愈合时间；② 治疗后BMD；次要结局指标：不良反应发生数。

1.1.5排除标准：非公开发表的文献、非RCT文献、实验研究、综述、个案报道以及重复报道的研究等。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of science、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库，检索年限均为建库以来至2017年1月27日。检索主题词有“强骨胶囊”、“骨质疏松”、“骨折”。

1.3 文献资料提取和偏倚风险评估

由两位研究人员独立依据预先制订的文献纳入与排除标准对检索的文献信息进行筛选，提取内容主要包括第一作者、发表年份、研究方法、诊断与排除标准、治疗组与对照组的治疗措施、结局指标、不良反应发生数等。剔除明显不合格和重复的文献，对剩余文献进行全文阅读复筛。如果文献中提供的信息不全面，或有疑问和争议，则与文献作者取得联系仔细询问后决定取舍。如有分歧，讨论解决，必要时由第三位研究人员协助解决。

纳入文献的偏倚风险采用Cochrane 手册5.1.0版针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价[8]。

1.4 统计学处理

本研究采用Review Manager 5.2软件进行统计学分析处理。计数资料采用比值比(OR)、计量资料采用均数差(MD)统计，两者均以95%可信区间(CI)表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性，显著水平为α=0.1。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究间异质性无统计学差异，采用固定效应模型(fixed effects model)进行分析；如果P<0.10，I2>50%，表明各个研究之间存在明显异质性，先探究异质性的来源，如异质性对结果无实质性影响则采用随机效应模型进行分析(randomized effects model)；如存在明显异质性则进行描述性分析。此外，采用敏感性分析检测本研究分析结果的稳定性，采用倒漏斗图(funnel plot)分析可能存在的发表偏倚。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 纳入研究的基本信息

初检得相关文献146篇，经逐层筛选最后纳入3篇文献[9-11]，均为中文，合计510名患者。其中治疗组256例，对照组254例。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究基本信息详见表1。

表1 纳入研究基本信息Table 1 Characteristics of included studies

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险

3项研究均采用随机对照平行试验，2项采用按性别相同、年龄相近、骨折部位和类型相同、身高和体重相近、骨折复位固定方法相同的原则随机分配[9,10]，其余1项未描述随机方法[11]；3项研究均未提及是否采用盲法，也均未提到了病例的撤出或退出，病例数据报告均完整。偏倚风险具体见图2，纳入研究的质量评价结果详见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1骨折愈合时间：3项研究均报道了骨折愈合时间，各研究结果间有统计学异质性(P=0.10，I2=57%)，仔细阅读文献后未发现各研究的临床和方法差异对结果存在实质性影响，故采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果表明，治疗组患者的骨折愈合时间显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=-3.68，95%CI(-4.60，-2.76)，P<0.00001]。

表2 纳入研究质量评价结果Table 2 Quality evaluation of included studies

图2 各研究偏倚风险汇总Fig.2 Risk of bias summary of included studies

图3 两组患者骨折愈合时间的Meta分析森林图Fig.3 Forrest plots of fracture healing time between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

2.3.2治疗后BMD：3项研究均报道了治疗后股骨颈BMD值，各研究结果间无统计学异质性(P=0.89，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，治疗组患者治疗后股骨颈BMD显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=0.03，95%CI(0.01，0.04)，P=0.0002]。

图4 两组患者股骨颈骨密度Meta分析森林图Fig.4 Forrest plots of femoral neck bone mineral density between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

图5 两组患者轻度不良反应发生数Meta分析森林图Fig.5 Forrest plots of adverse reactions between the Qianggu Capsule and vitamin D groups

2.3.3安全性：3项研究均未出现明显的药物不良反应，只报道了轻度的不良反应发生数，各研究结果间无统计学异质性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，详见图5。Meta分析结果显示，治疗组患者轻度不良反应发生数显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[OR=23.89，95%CI(4.56，125.11)，P=0.0002]。

2.3.4发表偏倚分析：由于符合标准的纳入文献较少，故无法准确评估是否存在发表偏倚。

2.3.5敏感性分析：对治疗后股骨颈BMD与轻度不良反应发生数的Meta分析结果使用随机效应模型分析，结果未发生逆转，提示本研究Meta分析结果较稳定。

3 讨论

强骨胶囊的主要成分是从水龙骨科多年生蕨类植物槲蕨的根茎中提取的骨碎补总黄酮，具有补肾、强骨、止痛的功效，常用于肾阳虚所致的骨痿，骨脆易折、腰背或四肢关节疼痛、畏寒肢冷或抽筋、下肢无力、夜尿频多；原发性骨质疏松症、骨量减少见上述症状者[12,13]。有研究表明，强骨胶囊抗骨质疏松作用明显，除了能够增加患者BMD，提高骨骼的抗冲击能力以外，还可调节诸如血钙、血磷、甲状旁腺素、降钙素、碱性磷酸酶等骨代谢指标，既抑制骨吸收，又可促进骨形成[14-16]。同时，其一定的性激素样作用对绝经后骨质疏松症也有效果。其抗炎镇痛、改善血液微循环的作用能够用于骨关节疾病和部分肾性疾病。

本研究应用Meta分析的方法系统评价了在口服强骨胶囊与维生素D在治疗骨质疏松性骨折的有效性和安全性。结果表明，强骨胶囊组的患者骨折愈合时间较维生素D组短(P<0.00001)，且治疗后股骨颈BMD显著优于维生素D组(P=0.0002)。安全性方面，3篇文献均未报道明显药物不良反应，只报道了轻微的胃肠道不适，但可通过饮食调理恢复。结果表明强骨胶囊较维生素D更易造成患者胃肠道轻微不适(P=0.0002)。从本研究可以看出，强骨胶囊治疗骨质疏松性骨折的疗效显著，且疗效优于维生素D，虽然部分患者服用强骨胶囊会出现消化道不适的症状，但通过适当的饮食调理后即可缓解，并不影响治疗，其安全性较为令人满意。因此，我们推荐临床医生在治疗骨质疏松性骨折时使用强骨胶囊，同时关注少部分患者可能出现的恶心、呕吐等症状，告知患者并及时处理，提高疗效，促进医患关系。

不得不说，本研究不可避免的存在一些局限性。目前单独使用强骨胶囊治疗骨质疏松性骨折的临床试验比较少，且均为中文文献，无文献描述分配隐藏方法和盲法的实施过程，本研究纳入的3项研究均在国内进行，入组病例少，无多中心大样本的试验等因素会影响本Meta分析的证据强度；各研究纳入患者的基础疾病不清楚，可能会影响我们研究结论的推广；不同研究给予患者维生素D的剂量存在一些细微差异，也可能会对结果产生影响。

综上，现有的研究结果表明，与维生素D相比，强骨胶囊可以缩短骨质疏松性骨折患者的骨折愈合时间，增强骨密度，但需注意胃肠道的不良反应。由于目前这方面的临床研究较少，故未来应进行更多高质量的临床试验以验证本研究结论。