我院6464例氯氮平血药浓度日常监测结果分析

黄敏芳 张巧真 唐亚芳

我院6464例氯氮平血药浓度日常监测结果分析

黄敏芳 张巧真 唐亚芳

氯氮平；血药浓度；推荐剂量

氯氮平是第一个用于临床的非典型的抗精神病药，属二苯并二氮卓类药，是20世纪90年代国内治疗精神分裂症的最常用药物之一。氯氮平对阳性、阴性症状疗效都较显著，且很少产生锥体外系症状（EPS），是迄今为止唯一一个不引起治疗相关性迟发性运动障碍的抗精神病药[1]。由于氯氮平有引发粒细胞缺乏症等副作用，目前各国治疗指南已不将氯氮平作为精神分裂症的首选药物，仅将其作为难治性精神分裂症的首选药物，据文献[2]报道，其他抗精神药无效或部分有效的难治性精神分裂症病例使用氯氮平治疗，约30%～50%有效。由于氯氮平在难治性精神分裂症中的地位，当前国内仍然有很多精神分裂症患者在使用氯氮平治疗。为避免或减少其不良反应的发生，确保临床疗效，实现个体化给药方案，我院多年来一直进行氯氮平血药浓度的日常监测工作。为阐述不同性别、年龄、给药剂量间氯氮平血药浓度之间的关系，推算氯氮平治疗最佳剂量，指导临床使用，回顾性分析了我院6464例服用氯氮平治疗精神分裂症患者的血药浓度。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择我院2012—2015年监测氯氮平血药浓度病例6464例，其中住院病例5570例，门诊病例894例，男性3587例，女性2877例；年龄12～86岁，平均（44.24±13.24）岁，男性平均年龄（45.16± 13.54）岁，女性平均年龄（43.09±12.77）岁。用药剂量25～600mg/d，平均（243.74±114.06）mg/d，血药浓度21.32～1989.49ng/mL，平均（442.92±303.06）ng/mL。入组患者均服用氯氮平片（规格：50mg/片），以临床常规剂量（25～600mg/d）治疗，每日分1～2次口服。纳入标准：（1）符合国际疾病分类第10版（ICD-10）精神分裂症的诊断标准[3]；（2）性别不限；（3）年龄12～86岁；（4）病程1个月～40年。排除标准：（1）有躯体和神经系统疾病；（2）患有严重肝肾疾病；（3）个别拒药及服用过量氯氮平中毒的患者。

1.2 采血时间与方法患者服药后，在血药浓度达稳态后（服药1周）[4]，清晨空腹服药前静脉采血4mL，不加抗凝剂。经离心处理后，取血清待用。同时，记录患者日用药量和首次服药、末次服药时间、采血时间等。

1.3 氯氮平血药浓度测定

1.3.1 仪器与试剂HP1200型高效液相色谱仪、色谱数据工作站（软件版编号：B.04.01）均由美国Agilent公司提供；XW-80A型旋涡混合器（上海医科大学仪器厂）；80-2型离心机（上海手术器械厂）。氯氮平对照品（批号100323-201002，纯度99.8%）由中国药品食品检定研究院提供；甲醇为色谱纯，三乙胺、冰醋酸为分析纯；水为重蒸馏水。

1.3.2 色谱条件色谱柱：Zorbax Eclipse XDB-C8柱（150mm×4.6mm，5μm）；流动相：甲醇-水（含0.5%三乙胺、0.27%冰醋酸，55:45，V/V）；流速：1.2mL/min；检测波长：254nm，柱温：35℃；进样量：20μL。

1.3.3 测定方法取全血4mL，以离心半径为25cm、转速为2000r/min离心5min，精密吸取上层清液0.5mL，加1N NaOH 200μL，混匀，加乙醚3mL，旋涡振荡1min，静置1h，精密吸取有机层2.1mL，于40℃水浴锅中静置30min，挥干，加流动相200μL复溶，精密吸取20μL，进样分析，记录色谱图。

1.4 统计学方法使用SPSS13.0软件进行数据统计分析，所有数据符合正态分布，结果以（） 表示。两组间比较采用t检验、相关性分析，多组间比较采用单因素方差分析。对有效浓度（350～600ng/mL）[4]所对应给药剂量范围的推算采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别组患者平均服药剂量与平均血药浓度及两者相关性分析不同性别间血药浓度差异有统计学意义（P＜0.05）。对氯氮平血药浓度与用药剂量进行相关性分析，结果两者间呈正相关关系（r=0.47，P=0.00）。见表1。

表1 不同性别组精神分裂症患者平均服药剂量、平均血药浓度及两者相关性分析（）

表1 不同性别组精神分裂症患者平均服药剂量、平均血药浓度及两者相关性分析（）

注：与男性比较，*P＜0.05

性别男女总体例数3587 2877 6464构成比（%）55.50 44.50 100平均服药剂量（mg/d）243.59±120.18 243.93±106.04 243.74±114.06平均血药浓度（ng/mL）376.48±269.27 525.76±321.89* 442.92±303.06 r 0.47 P 0.00

2.2 不同年龄组患者平均服药剂量与平均血药浓度各年龄组平均血药浓度：中年组（45～60岁）＞青年组（18～44岁）＞少年组（＜18岁）＞老年组（≥60岁），与其余3组比较，老年组（≥60）患者服药剂量、血药浓度较小（P＜0.05）。各年龄组中女性平均血药浓度均高于男性平均血药浓度（P＜0.05）。见表2。

2.3 不同剂量组患者平均服药剂量与平均血药浓度6464例患者氯氮平服用剂量多在＞200～400mg/d范围内，其次在100～200mg/d范围内。四组间平均用药剂量与平均血药浓度均存在显著差异（P＜0.05）。男性与女性在服用同等剂量情况下，女性患者的血清药物浓度明显高于男性患者（P＜0.05）。见表3。

2.4 不同浓度组患者平均服药剂量与平均血药浓度参照氯氮平有效血药浓度范围为350～600ng/mL，将病例分为低中高三组，三组间总平均用药剂量与总平均血药浓度间均存在显著差异（P＜0.05）。见表4。

2.5 18～44岁患者给药剂量与血药浓度的ROC曲线分析本资料中18～44岁青壮年为使用氯氮平的主要人群，对该人群以给药剂量评价血药浓度进行ROC曲线分析。以血药浓度350ng/mL为最低有效浓度，对其给药剂量进行ROC分析，结果显示，ROC曲线下面积为0.73，P=0.00，提示给药剂量对血药浓度的判断有中等诊断价值；按患者不同性别进行最低剂量的ROC分析，男性患者氯氮平维持治疗的最低有效剂量为210.5mg/d（特异性0.43，敏感性0.75），女性患者为175.5mg/d（特异性0.65，敏感性0.57）。以血药浓度600ng/mL为最高有效浓度，对其给药剂量进行ROC分析，结果显示，ROC曲线下面积为0.75，P=0.00，提示也有中等程度的诊断价值；按患者不同性别进行最高剂量的ROC分析，男性患者氯氮平维持治疗的最高有效剂量为385mg/d（特异性0.62，敏感性0.45，女性患者为370mg/d（特异性0.75，敏感性0.52）。给药剂量与氯氮平血药浓度的ROC曲线见图1。

表2 不同年龄组精神分裂症患者平均服药剂量与平均血药浓度（）

表2 不同年龄组精神分裂症患者平均服药剂量与平均血药浓度（）

注：与≥60组比较，*P＜0.05；与男性比较，△P＜0.05

年龄（岁）＜18 18～44 45～60≥60例数91 3022 2540 811构成比（%）1.41 46.75 39.29 12.55总体男性女性平均服药剂量（mg/d）248.08±111.19* 260.51±113.63* 241.80±113.67* 186.84±97.62平均血药浓度（ng/mL）411.22±284.95* 454.35±304.97* 461.75±308.36* 344.90±259.91平均服药剂量（mg/d）260.00±117.02 271.07±120.81 235.45±115.70 184.57±105.67平均血药浓度（ng/mL）351.96±268.66 405.84±278.26 385.13±271.13 270.31±204.61平均服药剂量（mg/d）229.86±100.50 249.49±104.52 250.32±110.39 191.19±79.96平均血药浓度（ng/mL）501.76±288.94△505.02±322,.97△564.50±325.05△487.93±293.07△

表3 不同剂量组精神分裂症患者平均服药剂量与平均血药浓度（）

表3 不同剂量组精神分裂症患者平均服药剂量与平均血药浓度（）

注：四组间总平均服药剂量、平均血药浓度比较，P＜0.05；与男性比较，△P＜0.05

剂量（m g/d）＜100 100～200＞200～400＞400例数381 2517 3249 317构成比（%）5.89 38.94 50.26 4.90总体男性女性平均服药剂量（mg/d）51.64±10.05 152.58±40.53 313.07±55.01 487.85±45.38平均血药浓度（ng/mL）175.97±177.68 311.64±218.18 558.68±306.77 619.65±319.18平均服药剂量（mg/d）52.82±10.50 151.18±40.67 313.52±58.70 487.34±43.03平均血药浓度（ng/mL）149.32±158.37 268.12±198.85 475.81±273.42 541.62±285.80平均服药剂量（mg/d）49.65±8.93 154.38±40.30 312.59±50.69 489.38±51.98平均血药浓度（ng/mL）220.83±198.79△367.52±228.99△649.19±315.60△850.81±301.86△

表4 不同浓度组精神分裂症患者平均服药剂量与平均血药浓度（）

表4 不同浓度组精神分裂症患者平均服药剂量与平均血药浓度（）

注：三组总平均用药剂量、总平均血药浓度比较，P＜0.05

浓度（ng/mL）＜350 350～600＞600例数2995 1836 1633构成比（%）46.34 28.40 25.26总体男性女性平均服药剂量（mg/d）188.51±104.94 271.69±99.54 313.63±94.06平均血药浓度（ng/mL）198.93±88.73 465.33±71.15 865.20±235.25平均服药剂量（mg/d）195.07±109.47 292.39±103.76 323.60±102.02平均血药浓度（ng/mL）192.85±87.63 458.11.±71.60 838.00±229.27平均服药剂量（mg/d）175.33±93.85 248.85±89.32 307.44±88.25平均血药浓度（ng/mL）211.14±89.72 473.31±69.84 882.07±237.44

图1 给药剂量与氯氮平血药浓度的ROC曲线

3 讨论

目前，国内外氯氮平血液浓度的测定方法包括液相紫外检测法（HPLC-UV）、超高效液相色谱法（UPLC）、液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）、同位素质谱法、气相色谱法等，但操作较复杂。我院于1999年9月引进高效液相色谱仪测定氯氮平血清浓度以来，经过多次反复实验调整，最终确定目前的流动相组成及比例，摸索出了一个适合我院监测氯氮平血药浓度的方法。该方法具有简便、灵敏、准确度高等特点[5]。

3.1 性别、年龄、给药剂量与血药浓度的相关性分析

由表1可见，不同性别间氯氮平血药浓度有显著差异有统计学意义（P＜0.05），表2、3、4可见女性平均血药浓度均高于男性，这与药品说明书“在同等剂量情况下，女性患者的血清药物浓度明显示高于男性患者”相一致。但Couchman L等[6]研究发现，＜18岁的青少年患者，其性别对氯氮平血药浓度无明显影响（P＞0.05）。Bowskill等[7]研究表明，＞65岁的男、女性患者平均血药浓度（分别为0.56、0.58mg/L）间无明显差异（P＞0.05）。可能＜18岁及＞60岁的患者因生理机能原因，体内激素水平较低下，药物代谢较缓慢，故两组不同性别患者体内的血药浓度差异不明显。总而言之，女性患者由于易受生理因素的影响，可能导致女性患者对药物较男性患者更敏感，对药物代谢也有所不同。女性患者体内雌二醇水平较高，可抑制肝药酶活性，从而减慢药物的代谢速率，降低药物清除率，导致血药浓度升高[7]。故提示临床医师可根据患者性别及其年龄段综合考虑给药剂量，实现个体化用药。

表2提示老年组的剂量与浓度较小。由于老年患者随着年龄的增长，其生理功能及代谢能力逐渐减退，对药物的代偿和排泄功能降低，对药物耐受性较差，故用药剂量一般低于成年人。且肝肾功能随着年龄增长而自然减退，药物清除率逐年下降，导致药物血浆半衰期延长[8]。与Ismail等[9]研究结果一致。建议老年患者在服用氯氮平时，应监测其血药浓度，以减少不良反应的发生，这与Bowskill等[7]的建议一致。

表3可见，构成比较高的剂量分布范围为100～400mg/d，占总例数的89.20%，这与药品说明书的“常用治疗量200～400mg/d及维持量100～200mg/d”相符。本研究表1可见氯氮平的服药剂量与血药浓度有正相关性（r=0.47，P=0.00），这与田国强等[10]研究指出氯氮平血药浓度和临床给药剂量间呈显著正相关一致。各剂量组间血药浓度差异有统计学意义（P＜0.05），说明可根据调整剂量来控制血药浓度。建议临床医师根据血药浓度监测结果及临床表现调整给药剂量，制订个体化给药方案，与黎伟金等[11]研究基本一致。

3.2 氯氮平有效剂量与血药浓度的相关性分析氯氮平的有效浓度为350～600ng/mL。本研究以血药浓度350ng/mL为最低有效浓度，600ng/mL为最高有效浓度，对18～44岁患者的给药剂量进行ROC分析，初步获得了青壮年组的男女最低有效剂量与最高有效剂量。建议我院临床针对18～44岁青壮年精神分裂症患者使用氯氮平维持治疗的推荐剂量为男性210.5～385mg/d，女性175.5～370mg/d。多项国内外研究明确了氯氮平的有效药物浓度范围与治疗剂量范围，但很少研究明确某年龄段的推荐用药剂量范围[12]。由于本研究考察的血药浓度影响因素较少，仍需完善试验设计和检测方法以进一步探讨各年龄段患者的推荐有效剂量。

由于本文是回顾性分析，一般资料中没有收集吸烟、体质量、合并用药等影响因素，而在许多国内外文献中找到有关吸烟、合并用药、精神状态、基因多态性、食物、种族差异等因素影响氯氮平血药浓度的报道[7，13-18]。故对我院氯氮平血药浓度监测结果分析涉及的影响因素较少，仍需进一步的、大样本的、长期的、多因素的研究加以确证。本文旨在通过我院近4年的有限数据分析，对影响氯氮平血药浓度的已知因素进行相关性描述，提出某年龄段的有效推荐治疗剂量为临床合理用药及日后再研究提供参考。

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（收稿：2016-09-20修回：2017-01-18）

浙江省宁波市重大科技专项（生命健康科技创新团队）（No.2015C110026）；浙江省宁波市科技计划项目（No. 2012A22001）

浙江省宁波市康宁医院药剂科（宁波315201）

黄敏芳，Tel：0574-86690950；E-mail：hmf_566@163.com