合并肾小球滤过率下降老年心力衰竭患者应用芪苈强心胶囊的临床研究

孙桂锋　刘宇　王艳霞

[摘要]目的 观察合并肾小球滤过率（eGFR）下降老年心力衰竭患者应用芪苈强心胶囊的安全性和有效性。方法 2016年2～4月，连续纳入在老年医学科住院的合并eGFR下降的老年心力衰竭患者172例，将其随机分为两组，每组86例。对照组接受心力衰竭规范化治疗，研究组在接受规范化治疗基础上给予芪苈强心胶囊治疗。12周后，比较两组的eGFR、B型利钠肽（BNP）和明尼苏达心力衰竭生活质量问卷评分（MLHFQ）评分。结果 两组患者治疗前的各指标差异无统计学意义（P>0.05）；12周后，两组与治疗前比较，BNP水平、估算的eGFR、MLHFQ评分差异均有统计学意义（P<0.05 ）。研究组与对照组比较，BNP水平下降[（865.0±124.5）pg/ml vs. （997.0±141.7）pg/ml（P<0.05）]，估算的eGFR改善[（74.2±16.2）ml/（min·1.73 m2） vs. （69.3±15.4）ml/（min·1.73 m2）（P<0.05）；MLHFQ评分降低[（24.5±11.2）分 vs.（36.6±12.3）分]（P<0.05）。结论 老年心力衰竭患者在规范治疗基础上接受芪苈强心胶囊不影响患者的肾功能，且可改善其心功能和提高其生活质量。

[关键词]心力衰竭；肾功能不全；芪苈强心胶囊；B型利钠肽；生活质量

[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）06（a）-0004-04

[Abstract]Objective To observe the safety and effectiveness of Qiliqiangxin Capsules applied in elderly patients with heart failure complicated with decreased glomerular filtration rate.Methods A total of 172 elderly patients with heart failure complicated with decreased glomerular filtration rate treated in department of geriatrics were enrolled continuously from February to April 2016，and they were randomly divided into the two groups.The control group was treated with standardized treatment of heart failure，while the study group was treated with Qiliqiangxin Capsules on the basis of standardized treatment received.After 12 weeks，eGFR， B type natriuretic peptide （BNP） and Minnesota Living with Heart Failure questionnaire （MLHFQ） score were compared between the two groups.Results There was no significant difference between the two groups before treatment （P>0.05）.After 12 weeks，the difference of BNP level and estimated eGFR and MLHFQ score in the two groups was statistically significant compared with before treatment （P<0.05）.Study group compared with the control group，the BNP level decreased [（865.0±124.5） pg/ml vs. （997.0±141.7） pg/ml （P<0.05），the estimated eGFR improved [（74.2±16.2） ml/（min·1.73 m2） vs. （69.3±15.4） ml/（min·1.73 m2）] （P<0.05） and MLHFQ score decreased [（24.5±11.2） points vs. （36.6±12.3）points] （P<0.05）.Conclusion For elderly patients with heart failure received Qiliqiangxin Capsules does not affect the renal function of patients based on standard treatment，and can improve cardiac function and improve the quality of life.

[Key words]Heart failure；Renal insufficiency；Qiliqiangxin Capsules；B-type natriuretic peptide；Quality of life

心力衰竭是各種心脏病的“最后共同通道”，而心力衰竭患者多合并肾功能下降[1]，肾功能下降又影响心脏的康复，增加了药物选择的难度。芪苈强心胶囊于2004年在我国被批准用于慢性心力衰竭的治疗，被认为是心血管领域的一大进展，但缺乏其在肾功能不全患者中应用的证据，因此，笔者设计了本研究，以观察芪苈强心胶囊在合并肾功能不全的老年心力衰竭患者中应用的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2～4月在我院老年医学科和心内科住院的老年患者共246例，共纳入合格患者172例，均完成随访。男128 例，占74.4%，女44例，占25.6%，年龄60～94岁，平均（75.4±8.3）岁，均为汉族。原发病主要为冠心病，其次为高血压、糖尿病、扩张性心肌病，心功能NYHA分期Ⅱ～Ⅳ级，Ⅱ级22例，占12.8%，Ⅲ级138例，占80.2%，Ⅳ级12例，占7.0%。纳入标准：①年龄≥60岁；②符合中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南2014[2]；③15 ml/（min·1.73 m2）≤估算的eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）；④心功能相对稳定的患者。排除标准：①急性心力衰竭患者；②终末期患者；③不能接受随访的患者。将患者随机分为两组，每组86例。两组患者的一般资料差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 研究方法

所有纳入患者均进行综合评估，制定个体化的治疗方案，避免应用影响肾功能的药物，研究组同时给予芪苈强心胶囊服用，用法：每天3次，每次4粒，并进行随访，随访服药的依从性和不良反应，如果出现不良反应要进行评估，分析其原因，是否是由芪苈强心所致或相关。研究方案经我院医学伦理委员会批准，所有患者签属知情同意书。

1.2.1设计调查表 调查表包括人口学资料、临床资料及随访资料。人口学资料包括患者的性别、年龄、经济水平、文化程度、医疗费用支付方式。临床资料包括基础疾病、用药、心功能评价、实验室检查及辅助检查、估算的eGFR、明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（MLHFQ）评分。随访资料包括患者生活质量评分、B型利钠肽（BNP）水平、估算的eGFR和其他不良反应。

1.2.2 观察指标 BNP的检测使用BNP试剂盒，在我院生化室进行BNP检测；估算的eGFR是用改良的eGFR估算公式计算eGFR；生活质量的评估采用MLHFQ进行评估。

1.2.3研究终点 其安全性指标采用估算的eGFR，研究结束时其不低于研究起始时为用药安全；有效性指标以BNP和生活质量评分为观察指标，以降低BNP且生活质量评分下降为有效。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后eGFR、BNP、MLHFQ评分的比较

治疗12周后，两组患者的eGFR与用药前比较增高，BNP水平、MLHFQ评分明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）。两组治疗12周后的eGFR、BNP、MLHFQ评分差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.2 不良反应发生情况

有1例因出现胃部不适未停药，无其他不良反应。

3讨论

心力衰竭是一种由于心室充盈或射血的任何结构或功能受损所致的复杂综合征，主要表现为可能限制运动耐力的呼吸困难和乏力，以及可以引起肺部或内脏充血及外周水肿的液体潴留。随着治疗水平的增高，心力衰竭患者的生存周期延长，使心力衰竭患者的绝对数量越来越多，人均寿命增高也是心力衰竭患者数量增多的一个因素。美国的统计数字表明随着年龄的增加心力衰竭的发病率逐渐增高，从60～69岁的约20例/1000人，升高到85岁的80例/1000人[3]。心力衰竭患者的5年死亡率达50%[4-5]，且这一人群的生活质量明显受影响，医疗支出明显增高[6]。

心力衰竭显著降低健康相关生活质量（HRQOL），尤其是在生理功能和活力方面[7-8]。出院后HRQOL缺乏改善是再住院和死亡的一项强有力的预测指标[9-10]。目前能改善HRQOL的措施是长期ACEI类药物的应用，但其作用有限，仅能适度改善HRQOL或延期患者HRQOL恶化的进展速度[11]。心脏再同步化治疗可改善HRQOL，但在我国尚未普及。

目前心力衰竭诊疗目的是降低患者的死亡率和发病率[12]，近20余年也取得了很大的进展，但其作用不尽人意，尤其是对HRQOL的作用很小。指南导向的心力衰竭药物治疗[13]说明对心力衰竭的治疗方案已非常明确，化学药物治疗心力衰竭似乎已走到了尽头。但中国的传统医学对心力衰竭有独立的理论体系和治疗措施。依据中医理论，心力衰竭为心阳虚，气虚血滞所致，祖国医学对其有广泛的探索和用药经验，因缺乏循征医学的依据，不能得到证实，更难以推广。近年来我国也重视了这方面的研究，一些中药的安全性有效性得到了证实[14-15]，尤其是Li等[16]主导的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的临床研究奠定了芪苈强心治疗心力衰竭的地位，并得到国际医学界的认可。

芪苈强心胶囊是我国治疗心力衰竭的经典方剂，有确切的疗效，2004年被中国食品药品监督管理局批准用于心力衰竭的治疗，由黄芪、人参、黑顺片、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮组成。功能主治益气温阳，活血通络，利水消肿。动物试验显示可使模型动物的心肌收缩力、心输出量和肾血流量增加，可降低心室壁厚度，改善心脏重构[17]。

降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，增加尿量。从其作用来看相当于西药中ACEI、利尿剂、强心剂、抗血小板和扩冠剂的作用。几乎包括了GDMT中的所有药物，关于芪苈强心胶囊的一些基础研究也发现芪苈强心胶囊可改善心脏功能，下调肿瘤坏死因子-α和IL-1的比值，下调心脏糜蛋白酶信号传导通路以及心脏糜蛋白酶介导的血管紧张素Ⅱ生成，可改善心脏收缩和舒张功能，抑制小鼠心肌肥厚和心肌细胞凋亡，从而达到改善心肌重构的作用[18]。在Li等[16]的研究中以血浆NT-proBNP为主要研究终点，以复合心血管事件、NYHA心功能分级、6 min步行距离、超声心动图检查参数和受试者的生活质量改善情况为次要终点，均得出了阳性结果。本研究纳入的患者为肝、肾功能正常，但我们在临床实践中發现很多心力衰竭患者尤其是老年患者肾功能不全，这要占到老年患者的绝大部分。在本研究中，在我科住院的老年患者中eGFR异常的占65.8%，所以观察芪苈强心胶囊在肾功能不全患者中应用的安全性是非常有实际意义的。

在本研究中纳入患者的标准是eGFR作为筛查标准，纳入的是慢性肾脏病1～4期患者，依据是美国肾脏基金会制定的指南，15 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）。安全性指标主要选的估算的eGFR，它是慢性肾脏病诊断和分期依据的重要功能指标。通过本研究的观察发现应用芪苈强心胶囊不加重患者的肾损害，反而eGFR有所改善，其可能机制是心力衰竭患者肾功能下降与肾血流下降及神经机制有关，心功能改善后患者的肾血流改善，从而使eGFR增高；另一可能机制是芪苈强心胶囊本身就有利水消肿的功效，说明其本身具有改善肾功能的作用。

本研究纳入的有效性观察指标有两个，一个是BNP，它是ACCF/AHA心力衰竭指南中推荐的心功能不全生物标志物，Ⅰ级推荐，证据水平A级，BNP不但用于对呼吸困难患者进行鉴别诊断，也是反映慢性心力衰竭患者预后、判断疾病严重程度的指标，与心力衰竭患者死亡率和发病率均有密切关联[19-20]。本研究结果显示，芪苈强心胶囊可降低患者BNP水平。同样说明芪苈强心胶囊可以改善患者的心脏功能[21-22]。纳入的另一观察指标是HRQOL，HRQOL是一个综合现象，包含身体（生理）功能、心理能力、社会适应能力和一般性的总体感觉四个方面；HRQOL多采用功能或行为术语来说明，即应着重于具有某种状态的人其行为能力如何，而不是临床诊断和实验室检查结果。在评价者方面，是采用自我评价，即由个人对自己的生命质量作出评价，反映HRQOL的指标常是主观指标。对于老年患者来讲，更关注的是患者生活质量和内心体验，不是以延长寿命、改善某项指标为目标。在本研究中采用MLHFQ进行测量，结果显示患者的生活质量得到明显改善，说明芪苈强心胶囊不但可改善生物标志物，而且可改善患者的生活质量，真正体现了现代的健康观。

总之，通过本研究发现在肾功能不全的心力衰竭患者中应用芪苈强心胶囊不增加肾损害，而且可降低BNP水平，提高患者的生活质量。

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（收稿日期：2017-03-30 本文編辑：许俊琴）