儿童Gitelman综合征1例报道并文献复习

王小军， 杜东海， 石凯丽

(1山西省儿童医院内分泌科，太原 030013； 2山西医科大学儿科医学系； 3山西省儿童医院神经内科； *通讯作者，E-mail:kailihappy@126.com)

儿童Gitelman综合征1例报道并文献复习

王小军1， 杜东海2， 石凯丽3*

(1山西省儿童医院内分泌科，太原 030013；2山西医科大学儿科医学系；3山西省儿童医院神经内科；*通讯作者，E-mail:kailihappy@126.com)

Gitelman综合征; 低血钾; 低血镁; 低尿钙

低钾血症是内分泌科和泌尿科医生常见的临床问题，病因有遗传性和获得性两种，常见原因有腹泻、呕吐或利尿剂滥用等，而部分可引起低钾血症的少见病的诊断较为困难，其中一种易被忽视的疾病就是Gitelman综合征(Gitelman syndrome，GS)。GS又被称为家族性低钾低镁血症，是一种常染色体隐性遗传性肾小管疾病，其特点为低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低尿钙，血压正常或偏低[1]。该病自Gitelman等[2]在1966年首次发现以来，逐渐引起了临床医生的关注，但由于GS的发病率较低，国内相关报道较少。本文就我院收治的1例诊断为Gitelman综合征患者的临床资料进行回顾性分析，为该病的临床诊治提供参考，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患儿，女性，6岁，以“发热伴咳嗽、呕吐4 d”为主诉于2016年3月11日入院。入院4 d前患儿出现发热，最高体温39 ℃，热峰3次/d，伴持续性咳痰，痰量少，伴呕吐，2-3次/d，呈非喷射性，呕吐物为胃内容物，当地医院住院期间化验血钾波动在1.63-2.51 mmol/L之间，予输注头孢孟多酯、静脉补钾等治疗2 d无好转，为求进一步诊治入住我院。患儿自发病以来，精神可、食欲差，大便质稀，小便外观正常，无肢体抽搐，无多饮多食多尿史，否认服用利尿剂及其他药物史。智力运动发育正常，家族中无类似疾病史，父母亲均健康，无其他兄弟姐妹。入院查体：体温37 ℃，血压117/78 mmHg，甲状腺不大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心、腹查体无异常，无手足麻木感，Trousseau征及Chvostek征均阴性。

1.2 诊疗经过

2 讨论

由于GS与Bartter综合征(Bartter syndrome，BS)二者的临床表现及实验室检查均相似，故以往将GS归为Bartter综合征的一个特殊类型，随着研究的深入，发现GS与BS的基因突变位点不同，是一种新的疾病。GS的病因主要是编码噻嗪类利尿剂敏感的Na+/Cl-共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因发生突变。导致BS的突变基因包括SLC12A1、KCNJl、CLCNKB、BSND、CASR等5种[2]。BS在任意年龄段均可发病，但以5岁前儿童多见；GS则多在成年或青春期发病，儿童患者少见[3]。白种人中GS的发病率为1/40 000[4]，且杂合子携带率约为1%[5]。日本人群中的发病率高达10.3/10 000[6]。

2.1 病理生理

2.1.1 电解质和代谢紊乱 NCCT的主要功能是介导肾脏远曲小管Na+和Cl-的重吸收，该转运体共由12个跨膜结构域组成，且氨基端和羧基端均位于细胞内。位于16号染色体长臂上的SLC12A3基因突变导致其编码的NCCT结构和/或功能异常，造成远曲小管中Na+和Cl-的重吸收障碍，引起Na+和Cl-丢失、血容量减少，导致血压下降，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RASS)系统，血浆肾素活性和醛固酮水平升高，作用于Na+/K+、Na+/H+通道促进Na+的重吸收、K+和H+的分泌，引起低血钾和代谢性碱中毒[7]。通过肠道吸收的Mg2+经肾小球滤过，在近端小管可重吸收10%，在髓袢升支经细胞旁途径通过被动扩散可重吸收50%-70%。血Mg2+下降可能与醛固酮作用有关，因管腔侧Na+重吸收增加形成了管腔侧负电位，并通过Mg2+/Na+交换的增多而增加尿Mg2+的量，造成血Mg2+降低[7]。虽然Ca2+也经肾小球滤过，但其转运途径与Mg2+不同；Ca2+在近端小管和髓袢升支处的被动重吸收主要由Na+/Cl-转运介导的跨膜梯度和细胞旁路途径介导，而Ca2+只在甲状旁腺激素和维生素D的作用下通过远曲小管进行主动转运。因Na+/Cl-联合转运功能的异常会使细胞内Cl-的超极化作用减弱，Ca2+回吸收增加，引起尿Ca2+减少[8]。本研究中患儿进食正常后仍有低血钾、低血镁，肾素活性增高，低尿钙等表现，考虑与上述作用机制有关。

2.1.2 肾活检 GS在肾脏最主要的病理改变是肾小球旁器增生，其原因为肾小球旁器在肾素的作用下，入球小动脉的平滑肌细胞转化为肾素分泌细胞而引起。但Shaer等[9]发现活检结果并不一致，且许多病理改变非GS所特有，故认为肾活检对GS诊断的参考价值有限。肾小球旁器的增生也可出现在慢性低血容量伴低钾血症的患者中，如长期应用催吐药和缓泻剂、家族性氯泻、利-范二氏综合征、BS等情况。而肾脏病理活检未见到肾小球旁器增生也不能排除GS[10]。而BS的肾活检也存在肾小球旁器肥大，故肾活检不能作为鉴别GS与BS的手段。

2.1.3 基因筛查 对GS的明确诊断有赖于基因检测。GS是一种常染色体隐性遗传性疾病，目前发现的SLC12A3基因突变超过250种。突变类型包括无义突变、错义突变、移码突变、缺失、插入和剪切位点突变等，中国人SLC12A3基因突变类型以T60M为主[3]。Lee等[11]报道部分GS患者同时存在SLC12A3基因和CLCNKB基因的突变，Enríquez等[12]报道了1例由CLCNKB基因p.A204T突变引起的GS，故当GS患者没有检测出SLC12A3基因突变时，应该进一步对其进行CLCNKB基因的检测。基因型或SLC12A3基因的突变数目不能预测疾病的严重程度或对治疗的反应[11]。

2.2 临床特点

GS与BS均存在低血钾、代谢性碱中毒、高肾素、高醛固酮血症和血压正常等特点。GS最突出的实验室检查为低镁血症和低尿钙[7]；而BS则无低镁血症，且尿钙可正常或升高，故该两项指标可作为二者临床鉴别的主要依据。GS也常伴有轻至中度的低磷血症[13]。也有GS出现严重低磷血症和严重低钠血症的报道[14，15]。低血钾会引起乏力、心律失常、便秘、多尿和夜尿增多等。低钾引起的细胞内复极化改变是导致乏力的主要原因。长期低钾可引起肾小管上皮细胞的破坏及间质纤维化，从而出现多尿及夜尿增多等。但多数患者6岁前临床症状不典型，一般症状有肌无力、肢体麻木、手足搐搦等，还可伴有腹痛、呕吐、发热等。部分患者也可出现软骨钙质沉积，致使受累关节肿胀疼痛，多认为与低血镁有关。本患儿以发热、咳嗽、呕吐起病，考虑感染使电解质紊乱及酸碱水平失衡，进而使呕吐加剧，且患儿无肌肉症状，提示儿童患者症状可不典型，需及时监测相关检验指标。患儿病情好转后，虽然其家属拒绝进一步行肾活检及基因检测，但根据其低血钾、低血镁、肾素活性增高、低尿钙，且血钙及血压正常等特点，仍临床诊断GS。

2.3 治疗及预后

因GS病情较BS轻，故预后相对较好。目前GS尚无法完全治愈，只能通过补钾、补镁对症治疗以缓解临床症状，联合使用肾素抑制剂可维持电解质平衡，且无不良反应[16]。而联用保钾利尿剂雷米普利或安体舒通也可稳定维持血钾、血镁的水平[17]。目前关于GS患者的随访报道较少。Tseng等[18]对117例存在SLC12A3基因突变的GS患者给予补钾、补镁治疗，并进行了长期随访，在不服用中药或肾毒性药物的情况下，7例男性在平均随访12年时出现了慢性肾衰；4例男性和1例女性在平均随访11个月时发现了糖尿病；以上并发症与普通人群相比，发病时间提前且发病率较高。本患儿随访7个月，血钾上升至正常水平，且未再出现类似症状，其长期预后仍有待于跟踪随访。

综上，对于临床上遇见的低钾血症患者，尤其是症状不典型的儿童患者，要详细询问病史，同时也需要详询家族史，完善相关检查，降低漏诊及误诊率，早期诊断，合理治疗，以期改善患者预后。

[1] Graziani G,Fedeli C,Moroni L,etal.Gitelman syndrome:pathophysiological and clinical aspects[J].QJM,2010,103(10):741-748.

[2] Gitelman HJ,Graham JB,Welt LG.A new familial disorder charaeterized by hypokalemia and hypomagnesemia[J].Trans Assoc Am Physicians,1966,79:221-235.

[3] 陈占玲,何灵杰,张秀薇,等.一例Gitelman综合征患者临床资料与SLC12A3基因突变分析研究[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(10):910-912.

[4] Knoers NV,Levtchenko EN.Gitelman syndrome[J].Orphanet J Rare Dis,2008,3(22):1-6.

[5] Melander O,Orho-Melander M,Bengtsson K,etal.Genetic variants of thiazide-sensitive NaCl-cotransporter in Gitelman’s syndrome and primary hypertension[J].Hypertension,2000,36(3):389-394.

[6] Tago N,Kokubo Y,Inamoto N,etal.A high prevalence of Gitelman’s syndrome mutations in Japanese[J].Hypertens Res,2004,27(5):327-331.

[7] Pantanetti P,Arnaldi G,Balercia G,etal.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelman’s syndrome[J].Clin Endocrinol(Oxf),2002,56(3):413-418.

[8] Kurtz I.Molecular pathogenesis of Bartter’s and Gitelman’s syndromes[J].Kidney Int,1998,54(4):1396-1410.

[9] Shaer AJ.Inherited primary renal tubular hypokalemic alkalosis:a review of Gitelman and Bartter syndromes[J].Am J Med Sci,2001,322(6):316-332.

[10] 秦岭,邵乐平,任红,等.Gitelman综合征的表型特点及性别因素对表型的影响[J].中华肾脏病杂志,2009,25(7):532-537.

[11] Lee JW,Lee J,Heo NJ,etal.Mutations in SLC12A3 and CLCNKB and their correlation with clinical phenotype in patients with Gitelman and Gitelman-like Syndrome[J].J Korean Med Sci,2016,31(1):47-54.

[12] Enríquez R,Adam V,Sirvent AE,etal.Gitelman syndrome due to p.A204T mutation in CLCNKB gene[J].Int Urol Nephrol,2010,42(4):1099-1102.

[13] Viganò C,Amoruso C,Barretta F,etal.Renal phosphate handling in Gitelman syndrome—the results of a case-control study[J].Pediatr Nephrol,2013,28(1):65-70.

[14] Ali A,Masood Q,Yaqub S,etal.A case of Gitelman syndrome with severe hyponatraemia and hypophosphataemia[J].Singapore Med J,2013,54(1):e18-20.

[15] Guedes-Marques M,Silva C,Ferreira E,etal.Gitelman syndrome with hyponatremia,a rare presentation[J].Nefrologia,2014,34(2):266-268.

[16] 卢婉,郭颖,倪昶,等.青少年Gitelman综合征一例的临床表现及基因诊断分析[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(5):438-442.

[17] António JC,Alexandra C.Gitelman or Bartter type 3 syndrome A case of distal convoluted tubulopathy caused by CLCNKB gene mutation[J].BMJ Case Rep,2013,2013(1):1-4.

[18] Tseng MH,Yang SS,Hsu YJ,etal.Genotype,phenotype,and follow-up in Taiwanese patients with salt-losing tubulopathy associated with SLC12A3 mutation[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(8):E1478-E1482.

王小军，男，1972-06生，主治医师，E-mail：wxj53488@163.com

2016-11-14

R591.1

B

1007-6611(2017)02-0196-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.024