依达拉奉联合神经节苷脂治疗对急性脑出血患者NO ET和血液流变学指标的影响

毛 妮， 张 蕾， 邹真真

(济南军区总医院神经内科， 山东 济南 250000)

依达拉奉联合神经节苷脂治疗对急性脑出血患者NO ET和血液流变学指标的影响

毛 妮， 张 蕾， 邹真真

(济南军区总医院神经内科， 山东 济南 250000)

目的：探讨依达拉奉联合神经节苷脂治疗对急性脑出血患者一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)和血液流变学指标的影响。方法：116例急性脑出血患者随机分为实验组(n=58)和对照组(n=58)。均给予常规对症治疗，实验组给予依达拉奉联合神经节苷脂治疗，对照组仅给予达拉奉治疗。评价两组治疗疗效，治疗前后行血管内皮功能及血液流变学指标检测。结果：实验组治疗总有效率为86.21%高于对照组70.69%，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前各项血管内皮细胞功能指标、血液流变学指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后各项血管内皮细胞功能指标、血液流变学指标水平均改善，与治疗前相比有统计学意义(P<0.05)；且实验组治疗后NO、血管内皮生长因子(VEGF)水平均高于对照组，ET-1水平低于对照组，高切、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未见严重不良反应。结论：依达拉奉联合神经节苷脂可通过显著调节急性脑出血患者血清NO、ET-1水平和改善血液流变学状态实现提高临床疗效的目的。

依达拉奉； 神经节苷脂； 急性脑出血； NO； ET-1； 血液流变学

急性脑出血多好发于中老年人群的神经系统疾病，具有起病急、病情重、致残和致死率高的特点。作为非外伤性脑实质内的自发性出血，其病因多样，但多数学者认为其主要是由高血压小动脉硬化的血管破裂引起，即在长期高血压和(或)脑动脉硬化的情况下出现的以基底节区、顶叶、颞叶等部位的脑实质出血，由于其发病机制与颅内血肿、水肿导致颅内压升高造成对周围神经组织的压迫有关，故脑组织损害风险高，损害较为严重[1,2]。有研究表明，急性脑出血发病后30d病死率可达30%以上，而存活的患者中接近30%亦残留不同程度的神经功能损伤甚至残疾[3]。血管内皮细胞功能、血液流变学在急性脑出血的发病机制中发挥重要作用，近年来大量临床荟萃分析表明有效的内科保守可通过改善血管内皮功能与血液流变学指标而达到理想的治疗效果[4,5]。故本文以116例患者为对象，以血管内皮细胞功能、血液流变学为评估指标，回顾性分析采用依达拉奉联合神经节苷脂治疗对急性脑出血的临床效果。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2014年3月至2016年8月我院神经内科收治的116例急性脑出血患者为研究对象，均以入院顺序给予编号，并以随机数表法分为实验组(n=58)和对照组(n=58)。实验组男33例(56.90%)，女25例(43.10%)，年龄55～75(62.23±3.61)岁，出血部位包括基底节24例、顶叶18例、脑干10例、颞叶3例、小脑3例，其中脑卒中史23例、高血压病史9例、糖尿病史9例、高脂血症6例、心脏病史5例，合并以上两种病史5例；对照组男35例(60.34%)，女23例(39.66%)，年龄56～73(64.86±4.09)岁，出血部位包括基底节28例、顶叶15例、脑干9例、颞叶4例、小脑2例，其中脑卒中史20例、高血压病史10例、糖尿病史8例、高脂血症7例、心脏病史5例，合并以上两种病史4例；两组性别比、年龄、脑出血部位等基线资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选标准：年龄18～80岁；符合中华神经科学会确定的《各类脑血管病诊断要点》[6]中急性脑出血诊断标准，并经头颅CT证实为基底节区、顶叶等部位脑出血；入院至发病<72h；适合内科保守治疗或不具备手术指征；入院时格拉斯哥昏迷量表评分(GCS)>5分，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分5～22分；患者及家属对治疗方案知情，并了解本研究的目的和意义，且自愿参与；本研究取得我院伦理委员会批准。排除标准：合并严重肝肾功能障碍、凝血功能障碍、严重出血倾向及活动性溃疡；由外伤、静脉畸形、动脉瘤、肿瘤破裂等血管性疾病引起的脑出血；小脑及脑干出血；有脑疝症状、外伤或感染；合并骨关节病、精神病、严重痴呆等影响临床评价的疾病；住院期间确定接受外科治疗；对本研究相关药物过敏或正在参加其他药物临床试验；病历与随访资料不全。

1.2 治疗方法:两组患者均给予控制血压、血脂、血糖及维持水、电解质平衡等常规对症治疗，配合口服瑞舒伐他丁(10mg/d)，静脉滴注奥拉西坦注射液(4g/d)。在此基础上实验组患者给予30mL依达拉奉注射液(国药准字H20031342，南京先声东元制药有限公司)+100mL 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，滴注时间≤30min，2次/d；并联合60mg单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液(国药准字H20083224，北京四环制药有限公司)+100mL 0.9%的氯化钠注射液静脉滴注，滴注时间≤30min，1次/d；2周为1个疗程。对照组患者仅给予达拉奉注射液治疗，剂量同实验组。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价标准:参考全国第四届脑血管病学术会议确定的脑出血疗效判定标准[6]：①基本治愈：半身不遂及语言蹇潘消除，肌力达到IV～V级，生活基本能够自理，NIHSS评分减少91%～100%，病残程度为0级；②显著进步：语言转清，偏瘫肢体恢复肌力至少达到Ⅱ级，部分生活能自理，神经功能缺损NIHSS评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；③进步：偏瘫、失语有改善，生活不能自理，神经功能缺损NIHSS评分减少18%～45%；④无变化：症状体征无明显改善，神经功能缺损NIHSS评分减少或增加17%以下；⑤恶化：神经功能缺损NIHSS评分增加18%以上；总有效率=(基本治愈+显著进步+进步)/例数×100%。

1.3.2 实验室指标采集:两组患者入院时及治疗结束后空腹静脉采血，3000r/min离心5min后取血清标本。血管内皮功能指标：采用硝酸还原酶法检测一氧化氮(NO)，采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测内皮素(ET-1)和血管内皮生长因子(VEGF)。血液流变学指标：采用血黏度分析仪检测全血黏度值(高切、低切)、血浆黏度、红细胞压积，采用凝固法检测纤维蛋白原水平。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较:实验组治疗总有效率为86.21%高于对照组70.69%，差异有统计学意义(χ2=4.13，P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后血管内皮功能指标比较:两组治疗前各项血管内皮细胞功能指标水平比较差别无统计学意义(P>0.05)，治疗后血管内皮细胞功能指标水平均改善，且实验组治疗后NO、VEGF水平均高于对照组，ET-1水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血管内皮细胞指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.3 两组治疗前后血液流变学指标比较:两组治疗前各项血液流变学指标比较无统计学意义(P>0.05)，治疗后均较治疗前明显改善，且实验组高切、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.4 安全性评估:两组患者治疗期间及治疗后均未发现肝、肾功能异常或脏器出血，血、尿常规、血糖、电解质均正常，实验组仅1例在依达拉奉静脉滴注期间出现脸红、发热症状，调整滴速后逐渐缓解；1例出现轻度皮疹，停药后好转。

3 讨 论

临床医疗理念及监测技术的不断进步使得脑血管病的相关评估手段及实验室指标越来越多，对于急性脑出血患者而言，鉴于患者在肢体功能、神经认知方面可能均存在不同程度的障碍，故血管内皮功能及血液流变学等实验室指标变化在疾病严重程度、治疗效果评估及预后预测方面始终发挥着重要作用。

NO、VEGF、ET-1均为反映血管内皮细胞功能的常见指标，其中NO作为血管内皮产生和分泌的主要物质，可参与VEGF促进内皮迁移过程、促进血管通透性等，而VEGF对促血管生长、血管内皮细胞分裂、开放和建立侧支循环等有积极作用，且NO可上调VEGF的表达[7]，临床报道指出，VEGF在缺血半暗区血管生成以及神经保护方面有重要意义[8]。同时，NO与前列环素、利钠肽和雌激素等指标一起可抑制ET-1的产生，ET-1主要来源于成纤维细胞、心肌内膜细胞、血管内皮及平滑肌细胞，由剪切力和脉压调控生成，并包括肾上腺素、血管紧张素、炎症因子和低氧等。有相关体外研究表明[9]，ET-1收缩血管的能力是血管AngⅡ的10倍，是目前已知的最强血管收缩因子，而血管紧张素中最重要的组成部分是AngⅡ，可与血管紧张素受体结合，引起相应的生理效应，并可作用于血管平滑肌，使得全身微动脉收缩，影响动脉血压，从而增加脑出血风险。绝大部分脑出血患者存在着血液流变学的异常，表现在全血黏度、血细胞比容、纤维蛋白原等指标增高，即血液处于高凝状态，而高血压、动脉粥样硬化及血小板功能异常是导致ACI的主要原因，这些因素往往导致脑血管闭塞致使脑局部血液循环障碍，从而出现局限性脑组织缺血坏死[10]。近年大量荟萃分析表明，急性脑出血患者存在异常的血液流变学表现，高切、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原水平等指标的增高[11]。由于急性出脑出血与颅内动脉高压及动脉粥样硬化斑块破裂有关，当出血发作时，可出现脑部血液循环障碍，红细胞聚集性和血浆黏度增高增强，血液流动速度减慢，同时，血液中高浓度脂肪更易在血管内壁沉积，加重血管内壁粗糙、硬化及狭窄，并加重神经损伤[12]。故临床学者认为，可通过改善急性脑出血患者血管内皮功能、血液流变学异常来增强内科治疗效果及改善预后[13]。

依达拉奉属新型自由基清除剂，具有脂溶性高、脑内屏障通透率高的特点，能够有效清除脑组织中由于缺血、缺氧引发的氧自由基，从而降低其对脑出血周围细胞的损伤,尤其可减轻脑组织血管内皮细胞损害，并有效缓解脑血管水肿[14]。动物实验表明，对缺血、缺氧再灌注大鼠静脉注射依达拉奉，可有效阻止脑梗死以及迟发性脑水肿，缓解和抑制迟发性神经元死亡[15]。神经节苷脂属于复合型的糖脂，含有唾液酸，存在于哺乳动物神经元细胞膜内，可增强神经生长因子活性，具有减轻脑水肿、保护脑神经的效果[16]。李世英[17]等的临床实验指出，神经节苷脂能显著促进神经系统发生、生长、分化和再生，并可修复脑神经和调控血清炎症因子水平。王华英[18]等对急性脑梗死患者给予依达拉奉注射液联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液治疗，结果发现临床疗效显著，且安全性高。

本研究对实验组患者给予依达拉奉注射液联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液治疗，结果发现治疗后与单纯使用依达拉奉治疗的对照组相比，NO、VEGF水平均显著升高，ET-1水平显著较低，且高切、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原水平均显著降低，提示依达拉奉、神经节苷脂联合用药改善血管内皮功能、调节血液状态效果更显著。与喻莉[19]等的报道一致。赵玉娟[20]等的研究结果表明依达拉奉联合神经节苷脂可进一步提高急性脑梗死的临床疗效。本研究实验组治疗总有效率为86.21%显著高于对照组70.69%，亦表明依达拉奉联合神经节苷脂可通过调节急性脑出血患者血清NO、ET-1水平和改善血液流变学状态显著提高临床疗效。两组均未见严重不良反应，表明此联合治疗方案安全可靠，具有推广价值。同时，依达拉奉联合神经节苷脂的协同作用仍需临床进一步探讨。

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1006-6233(2017)07-1154-05

山东省医药卫生科技发展计划项目，(编号：2016WS0238)

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10.3969/j.issn.1006-6233.2017.07.029