趋化因子参与阿尔茨海默病的研究进展

罗 飘，楚世峰，朱天碧，陈乃宏

(1.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208;2.中国医学科学院神经科学中心，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050)

趋化因子参与阿尔茨海默病的研究进展

罗 飘1,2，楚世峰1,2，朱天碧1,2，陈乃宏1,2

(1.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208;2.中国医学科学院神经科学中心，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050)

趋化因子在阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的发病机制中发挥多重作用。AD是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其神经病理学特征包括神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、β淀粉样蛋白(amyloid beta protein，Aβ)斑块、神经炎症和神经元突触丢失。趋化因子通过激活或调节炎症细胞和神经胶质细胞参与AD的病理机制，发挥了促炎和抗炎双重作用。AD患者血清、脑脊液和脑组织中的趋化因子水平发生相应的变化。该综述总结了趋化因子及其受体在AD中的生物活性以及变化规律，为临床治疗AD提供新的策略。

阿尔茨海默病；神经炎症；趋化因子；神经原纤维缠结；淀粉样蛋白斑块；受体

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种老年人常见的中枢神经系统(central nerve system，CNS)衰退性疾病。主要临床症状表现为记忆衰退和行为障碍，主要病理特征为β-淀粉样蛋白(amyloid beta protein，Aβ)沉积形成的神经元外老年斑(senile plaques，SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经元内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、神经元突触丢失[1]和神经炎症以及其他病理学说。其中，神经炎症涉及的AD发病机制和免疫功能障碍甚是复杂。趋化因子激活或调节炎性细胞和神经胶质细胞，发挥促炎和抗炎双重作用，并参与多种神经性疾病的发展，如AD、帕金森病(PD)、中风等。此综述主要总结了某些趋化因子及其受体在AD的发生、发展中的作用，如MCP-1/CCR2、MIP-1α/CCR5、IL-8/CXCR1或CXCR2、IP-10/CXCR3、SDF-1/CXCR4和Fractalkine(FKN)/CX3CR1。将为治疗AD提供新的策略和更具体的靶点。

1 趋化因子及其受体

趋化因子(chemokines)是一种低分子蛋白质家族，分子量约为8～14 ku，具有广谱趋化性和诱导作用。现已发现多种结构类似的趋化因子，依据肽链N端半胱氨酸(Cys)数量和排列方式的差异性，将其分为4个亚家族：CXC、CC、XC和CX3C[2]。趋化因子广泛地表达于CNS，具有趋化免疫炎症细胞游走的能力，进一步研究发现趋化因子的生物学效应不只局限于免疫系统，在CNS中也发挥了关键作用，还涉及了神经炎症过程，参与了多种神经炎性疾患的病理过程。

趋化因子受体属于G蛋白偶联受体，选择性地表达于靶细胞表面。在CNS中分布情况：星形胶质细胞表达CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR10、CCR11、CXCR2和CXCR4，神经元上有CXCR2、CXCR3和CXCR4，小胶质细胞表达CCR2、CCR5和CX3CR1。趋化因子与受体交互作用发挥生物学效应。

2 趋化因子与AD

目前普遍认为慢性神经炎症是Aβ引发的继发性反应，也是AD的重要病理特征之一。炎症病变会促进AD样神经衰退性病变的发展。在此过程中，Aβ沉淀物会刺激神经胶质细胞释放细胞因子，包括MCP-1、MIP-1α、IL-8、FKN、IP-10、IL-1、IL-6等。这些因子不但会诱导炎性细胞进入CNS，参与神经免疫炎症过程，也可选择性地诱发白细胞释放整合素、促炎因子和黏附分子，进一步加剧炎症反应，炎症又影响趋化因子及其他细胞因子的表达，形成一种反馈调节机制。与正常机体中的相比，AD患者血清、脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)和脑组织中不同趋化因子的水平发生了不同程度的变化。例如，AD患者血清中毒性趋化因子MCP-1和IL-8水平升高，而保护性趋化因子SDF-1的水平下降。AD病理过程中血清、CSF和脑组织的某些趋化因子的变化情况如Tab 1所示。

2.1 MCP-1/CCR2 单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)是一种分泌性炎性分子，受体为CCR2。MCP-1/CCR2[3]不仅诱导单核细胞、淋巴细胞和小胶质细胞向炎症部位迁移，还能调节单核细胞和巨噬细胞等渗透血脑屏障，扩大脑内神经炎症反应，不过它们进入脑内还可清除SP，因而AD患者中激活的小胶质细胞具有两面性[4]。活化的神经胶质细胞还可自分泌MCP-1等细胞因子，在AD慢性炎症中起重要作用。AD患者血清和CSF中MCP-1水平都上调，轻度患者外周血中MCP-1与AD病情呈正相关，而CSF中MCP-1水平还能预测早期AD患者记忆能力。因此，MCP-1可成为早期AD患者诊断和预测的潜在性生物标志物。

Tab 1 Variations and functions of chemokines and receptors in pathological mechanisms of AD

MCP-1可通过影响Aβ沉积以及神经元突触可塑性，干预记忆的形成过程。体外细胞实验显示，原代星形胶质细胞受Aβ刺激后MCP-1表达上调。诸多研究发现，体内CCL2缺陷加速AD模型鼠的行为学异常以及病程的进展，这可能与神经发生有关。Kiyota 等[5]证实了在PS1/CCL2 KO鼠中学习记忆、突触可塑性和长时程增强效应的损伤与海马神经发生相关。还有研究显示MCP-1受体CCR2敲除可能影响了可溶性Aβ的形成过程，加剧淀粉样蛋白病变和认知障碍，这表明CCR2在AD的发病中起重要作用。综上所述，MCP-1及其受体CCR2能调节Aβ沉积或形成，而Aβ也可刺激胶质细胞释放MCP-1，影响神经再生，进而影响学习记忆功能障碍。

JNK-AP1信号通路的激活是Aβ肽引起的人脑血管内皮细胞(human brain endothelial cells，HBECs)和AD脑内炎症反应的常见机制。已有实验[6]证实了在Aβ肽刺激下，HBECs以及AD患者和AD/CAA脑中AP-1可被激活，这由于JNK介导c-Jun磷酸化，进而激活AP-1。JNK-AP1信号通路的激活导致炎症基因，如MCP-1、GRO、IL-1β和IL-6的表达增加，引发或加剧炎症反应。然而，JNK抑制剂(SP600125)可抑制Aβ诱导的c-Jun磷酸化、AP-1激活和MCP-1在HBEC中的表达。此外，也有研究发现干扰TLR2/JNK/NF-κB信号途径可以减缓Aβ1-42诱导神经炎症反应。这些结果表明，JNK信号途径可能成为AD中Aβ诱导的神经炎症潜在的治疗靶点。

2.2 MIP-1α/CCR5 巨噬细胞炎症蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α, MIP-1α)是趋化因子CC家族成员。其受体CCR5主要表达于小胶质细胞和星形胶质细胞，与MIP-1α结合可以调节免疫炎性细胞的游走，还能活化星形胶质细胞和小胶质细胞，参与神经炎症。与MCI患者相比，AD患者中Aβ42刺激CD14细胞表达NLRP1以及单核细胞表达NLRP3和caspase-1，这些炎症小体不仅明显地扩大炎症反应，还涉及了Aβ病理学改变[7]。炎症小体在神经炎症中发挥关键性作用，Aβ蛋白能够激活星形胶质细胞的炎症小体。但是MIP-1α的释放可以下调炎症小体的活性而增加星形胶质细胞的吞噬作用，进而减轻淀粉样蛋白负荷和认知障碍。这阐述了MIP-1α为什么能降低AD模型鼠淀粉样蛋白负荷和拯救记忆缺陷[8]。另外，Heneka等[9]研究阐释了抑制炎症小体激活可减少神经元死亡，并改善AD动物模型的认知功能。

AD患者与同龄人相比，外周T淋巴细胞表达MIP-1α明显升高，人脑微血管内皮细胞(human brain microvascular endothelial cells，HBMECs)表达CCR5也增加，还能介导T细胞浸润血脑屏障。并且发现JNK、ERK和PI3K抑制剂能明显降低Aβ诱导的HBMECs 中CCR5的表达，T细胞浸润也减少。另外，CCR5缺陷会造成小鼠记忆功能损伤[10]，β分泌酶表达上调，而MIP-1α表达下调，还促使星形胶质细胞活化，导致Aβ寡聚体增加。MIP-1α水平在AD患者中较低，与情绪障碍和人格变化的非认知症状相关，但MIP-1α与简易精神状态检查表(mini-mental state examination，MMSE)评估的痴呆的严重性，或与全面衰退量表(global deterioration scale，GDS)评估的疾病恶化程度无关。

2.3 RANTES/CCR1、CCR3、CCR5 趋化因子CCL5又称受激活调节正常T细胞表达和分泌活性因子(regulated on activation of normal T-cell expressed and secreted，RANTES)，与其相匹配的受体有CCR1、CCR3和CCR5。RANTES及其受体主要分布于内皮细胞、胶质细胞和神经元。RANTES是一种典型的趋化性因子，能够诱导炎性细胞向炎症区聚集。深入研究发现，RANTES不仅仅限于趋化炎性细胞，参与炎症反应，在神经细胞生长发育中也发挥重要作用，还参与了调节神经可塑性和神经突触发生。

临床研究发现，AD患者血清中RANTES水平下降，但外周低水平RANTES与AD患者的认知功能障碍没有明显相关性。在AD患者脑微循环中RANTES水平上升[11]，并且Aβ还会刺激星形胶质细胞和少突细胞分泌RANTES。神经系统微环境受外来刺激物侵袭时，RANTES水平升高以抵抗刺激物侵害，维护神经系统的稳定性。体外细胞实验已证实了RANTES能抵抗凝血酶和硝普酸钠的毒性[11]，具有神经保护作用。早在2004年，已发现日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)感染胶质细胞后，提供ERK、NF-κB和NF-IL-6介导信号以刺激RANTES的表达，影响CNS中炎症反应的早期发展。

2.4 GRO-α/CXCR2 生长调节癌基因-α(growth-regulated oncogene-α，GRO-α)又名CXCL1，其特异性受体为CXCR2，表达于少突胶质细胞。双免疫荧光标记显示脊髓白质中活化的星形胶质细胞中GRO-1水平较高，以刺激少突先驱胶质细胞增殖。GRO-α/CXCR2交互作用能增强少突胶质细胞内与胞外基质的黏附作用，并协同血小板源性生长因子促进脊髓腹侧区少突胶质细胞的增殖，还能抑制少突胶质细胞的迁移。Aβ1-40能刺激人类大脑内皮细胞炎症基因GRO和IL-6等表达[6]，参与神经炎症过程。另外，GRO-α对AD患者CSF中生物标志物和tau/Aβ42比率具有一定影响[12]。

2.5 IL-8/CXCR1或CXCR2 白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是一种多源炎性细胞因子，其受体为CXCR1与CXCR2，但CXCL8不是CXCR1和CXCR2唯一的配体。IL-8具备双重性作用，即保护性和炎症性。脑源性IL-8维持脑组织生理功能，而脑部发生炎性病变时IL-8表达上调，诱导中性粒细胞向病源部位游走，加剧炎症反应。AD患者CNS中，在Aβ蛋白等刺激下，小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元分泌IL-8升高。且在AD发病早期，活化的星形胶质细胞表达趋化因子IP-10、IL-8和MCP-1增加。在AD患者中，组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylases，HDACs)、铜和IL-8水平明显升高，对所有认知评估测试有明显的负调控作用[13]。另外，脑定位注射Aβ入小鼠海马内，刺激CXCR2表达增加，募集T细胞迁移至脑内，而CXCR2拮抗剂能有效地阻止此过程，因而CXCR2拮抗剂可能有效地抑制AD动物模型中炎症反应和保护神经[14]。IL-8及其受体可能成为AD潜在的治疗靶点。

然而，进一步研究发现神经元可能通过旁分泌或自分泌IL-8保护神经元，调节神经元生理功能。虽然IL-8单独没能改变神经元生存力，但其确实可抑制Aβ诱导的神经元凋亡，这可能增加神经元脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)产生。因此，IL-8在AD发病机制中也可能发挥保护作用。

2.6 IP-10/CXCR3 干扰素诱导蛋白-10(interferon-inducible protein-10，IP-10)是CXC类趋化因子，受体为CXCR3。IP-10主要来源于单核细胞、树突状细胞(DC)、NK细胞和内皮细胞，有趋化中性粒细胞、调节免疫细胞分化等生物学功能。IP-10是一种神经退行性疾病的调节因子，也是AD发病的易感基因。临床数据显示，IP-10在MCI中特异性增加，并且似乎随AD的进展而降低，而MCP-1和IL-8也在疾病晚期上调。有研究已证实IP-10在AD患者CSF中升高，而外周血清中IP-10并未增加[15]。这些数据表明IP-10有望成为AD临床诊断的生物学指标之一。

另有研究发现，在Tg2576鼠脑组织大脑皮层和海马中IP-10表达增加，并且Aβ斑块与IP-10阳性存在共位现象。更深入研究立体脑定位注射Aβ入海马区，IP-10在星形胶质细胞中表达明显升高。另外，IP-10和CXCR3能通过激活小鼠皮层神经元ERK1/2信号通路以传递神经元-胶质细胞信息，参与AD的发展。体外细胞实验显示，IP-10募集星形胶质细胞向Aβ沉积形成的SP附近迁移，吞噬Aβ聚集物碎片和调节神经再生[16]。

2.7 SDF-1/CXCR4 基质细胞来源因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)又名CXCL12，受体为CXCR4。SDF-1不只限于心血管系统和免疫系统中发挥生物学作用，也在神经系统中产生效应，还涉及了CNS发育和突触间信息传递，并影响认知功能。临床检测发现，AD早期患者血清和CSF中SDF-1水平下降，与其CSF中tau蛋白水平呈负相关。在Tg2576 AD模型鼠中，SDF-1、SDF-1mRNA和CXCR4表达也下调，并且CXCR4拮抗剂长期治疗非转基因小鼠，发现治疗鼠认知功能受损。由此可推测，SDF-1可以改善学习记忆能力。另外，SDF-1α治疗APP/PS1转基因鼠，发现鼠脑内Aβ斑块的数量和块径减小，提高了小胶质细胞的Iba-1表达水平，还减轻了神经元和突触间传递障碍[17]。SDF-1还可以调节谷氨酸兴奋性传递和保护神经元免受Aβ寡聚体损害。这些结果表明SDF-1是一种保护性趋化因子，对认知功能具有潜在的保护作用。

此外，适当锻炼可缓减AD样症状。老年Tg2576鼠短期锻炼后，海马SDF-1水平升高，减轻炎症反应和改善认知功能障碍。还可逆转体内MCP-1和RANTES细胞因子的变化[18]，改善AD样症状。

2.8 Fractalkine/CX3CR1 Fractalkine(FKN)是CX3C类唯一的成员，系统名为CX3CL1，CX3CR1是其特异性受体。CXC3R1主要表达于小胶质细胞，FKN在CNS中主要表达于神经元和小胶质细胞。FKN涉及了神经炎症型退行性疾病的发病机制，还能降低神经性毒性，发挥神经保护作用。在体内，FKN具有膜结合型和可溶型2种形式，二者的平衡是由金属蛋白酶依赖性蛋白酶调节。最近报道[19]，GSK-3β也可调节FKN的生成。轻度至中度AD患者血浆FKN水平高于重度患者，而且AD患者血浆中可溶性FKN水平与生理状态相比呈下降趋势，这种趋势还与MMSE评分呈正相关。这些表明FKN也可作为AD患者诊断的生物学标志物。FKN水平升高，可增强小胶质细胞活度和吞噬作用，缓减早期AD病情的发展。FKN/CX3CR1可抑制小胶质细胞活化，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和一氧化氮(NO)的水平，发挥抗炎效应。FKN/CX3CR1除了参与AD的神经性炎性病变外，还参与了其他神经炎性疾病，包括PD、多发性硬发症(multiple sclerosis，MS)和老年性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)。此外，FKN还可通过调节tau蛋白、Aβ蛋白、细胞凋亡以及突触可塑性，影响AD的发展。

FKN/CX3CR1交互作用是神经元-小胶质细胞间信息交流的一种重要方式。FKN/CX3CR1与AD主要的病理特征相关[20]，包括tau蛋白和Aβ病理学特性。一方面，FKN可抑制tau蛋白病理改变或改善tau蛋白引发的病变。在APP/PS1转基因鼠中，可溶型FKN大量分泌，抑制tau蛋白病理变化，但对Aβ沉积无明显影响。FKN激活NRF2/NFE2L2和血红素加氧酶1(heme oxygenase 1)以抑制tau蛋白诱导的小胶质细胞和星形胶质细胞增生，进而控制tau病变诱发的神经炎症[21]。反而言之，在FKN缺陷的情况下，尽管可以减少APP/PS1鼠Aβ蛋白沉积，但微管相关蛋白tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)磷酸化水平升高。膜结合型FKN缺陷还会促进小胶质细胞分泌IL-1α和IL-6，进而激活p38 MAPK，导致细胞内MAPT磷酸化聚集[22]。另一方面，FKN与Aβ沉积也具有相关性。体内、外研究表明，FKN/CX3CR1改变小胶质细胞的吞噬能力，并在CX3CR1缺陷时减少Aβ沉积。另外，神经元CX3CR1敲除后，还可减轻聚集动力学和肽形态学两种Aβ构象的影响，通过CX3CR1拮抗剂(F1)急性和慢性治疗培养的神经元获得了类似的结果，因而神经元CX3CR1受体可能通过调节Aβ构象以防止Aβ诱导的神经毒性[23]。

FKN不仅仅影响AD病理中的tau蛋白和Aβ蛋白，对细胞凋亡和突触丢失也有一定影响。FKN/CX3CR1通过抑制Fas-FasL介导的细胞凋亡而增加小胶质细胞的存活率。其主要作用机制：激活小胶质细胞PI3K/Akt信号传导途径，磷酸化作用增强，Bad促凋亡作用受阻；调节Bcl-2家族成员蛋白的表达；抑制BH3结构域(BID)凋亡促效剂的分裂。神经元自分泌的FKN与膜上CX3CR1结合，激活Akt激酶，使NF-κB异位激活，促进抗凋亡基因的表达。趋化因子FKN调节海马CA1区突触传递和长时程增强效应(long-term potentiation，LTP)，有利于谷氨酸介导的神经传递，保护突触的可塑性[24]。FKN与血清中BDNF浓度相关，并可改善BDNF基因变异鼠的记忆缺陷，而BDNF能改善Aβ寡聚体诱导的神经损伤和认知功能。FKN除了依赖于腺苷A1受体(adenosine 1 receptor，A1R)调节星形胶质细胞谷氨酸转运体-1(glutamate transporter-1，GLT-1)的活性和释放生长因子以降低神经兴奋性毒性外，还可通过激活腺苷3受体(adenosine 3 receptor，A3R)，抑制海马CA1区LTP，调节突触可塑性，保护神经元免受Glu兴奋性毒性作用[25]。总之，FKN/CX3CR1可调节细胞凋亡，降低神经兴奋性毒性，发挥神经保护作用。

Fig 1 Mechanisms and clinical significance of chemokines in Alzheimer′s disease

3 结语

趋化因子及其受体已成为目前各种疾患的研究热点，了解它们在AD中生物活性以及变化规律后，可以概括为诱导炎性细胞迁移，活化或诱导星形胶质细胞和小胶质细胞参与炎症级联反应，参与APP过程和tau蛋白磷酸化，以及调节神经元和突触可塑性(Fig 1)。在AD的发生、发展中，神经胶质细胞也发挥了关键性作用。一方面，可以介导炎症反应，影响神经突触功能，并参与Aβ形成与沉积和胞内NFTs的形成，加速AD的发展。另一方面，其可以通过吞噬作用清除Aβ沉积物以及其它碎片，还能提供营养，减缓AD病情的进展。

趋化因子在AD中的作用是一把双刃剑，既有利也有弊。不过其在AD中的具体作用还需深入探索，研究趋化因子作为治疗AD的靶点是可行的。趋化因子及其受体在AD患者血清和CSF中的变化规律对于临床诊断和治疗具有深远意义。趋化因子MCP-1和IP-10水平在轻度AD患者CSF中明显升高，MCP-1和FKN在AD患者早期的血清中也上调，但是SDF-1在早期AD患者血清和CSF中呈下降，这为监测AD病情的进展提供了有用的生物学指标。趋化因子水平的升降是慢性神经炎症反应的病理学基础，也可能是AD病理改变的基础。例如，SDF-1等保护性趋化因子水平的降低加重AD的病情，而MCP-1等毒性趋化因子水平的增高可能与炎症因子分泌相关，诱导炎症级联，恶化AD的病变。IL-8、RANTES和MIP-1α具有双向作用，既涉及了炎症反应，又可影响Aβ聚集或保护神经元。另外，趋化因子受体拮抗剂用于治疗AD越来越受到关注。但是目前未能系统地阐释趋化因子及其受体在AD中信息传导途径，这有待于更深入的研究，为临床治疗AD提供更具体的靶点和新的策略。

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Progress on chemokines participating in Alzheimer′s disease

LUO Piao1,2, CHU Shi-feng1,2, ZHU Tian-bi1,2, CHEN Nai-hong1,2
(1.CollegeofPharmacy,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208，China; 2.StateKeyLabofBioactiveSubstancesandFunctionsofNaturalMedicines,InstituteofMateriaMedica,NeuroscienceCenter,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Chemokines play pleiotropic roles in the pathology of Alzheimer′s disease (AD), a chronic inflammatory disease of central nervous system. The neuropathological features of AD include neurofibrillary tangles, amyloid plaques, neuroinflammation, and neuronal synaptic loss. Chemokines are involved in the pathogenesis of AD by activating or regulating inflammatory cells or glial cells, playing dual key roles of the pro- and anti-inflammatory properties in AD. The levels of chemokines in serum, cerebrospinal fluid and brain tissue of AD patients are changed accordingly. This review summarizes the role of chemokines and their receptors in AD in the biological activities and unveils the changing rules, aiming to provide new strategies for clinical treatment of AD.

Alzheimer′s disease; neuroinflammation; chemokines; neurofibrillary tangles; amyloid plaques; receptors

2017-04-15,

2017-05-20

国家自然科学基金资助项目(No 81603315，U1402221，81373997，81573640，81373551)；湖南省教育厅高校科研经费开放基金项目(No 15K091)

罗 飘(1991-)，男，硕士生，研究方向：神经药理学，E-mail：luopiao168@163.com； 陈乃宏(1961-)，男，博士，研究员，博士生导师，研究方向: 神经系统疾患创新药物开发及作用机制，通讯作者，Tel:010-63135182，Fax:010-63165211, E-mail:chennh@imm.ac.cn

时间：2017-7-7 11:04 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170707.1104.008.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.08.004

A

1001-1978(2017)08-1051-05

R-05；R322.81；R392.11；R745.7；R977.6