地西他滨+CAG与HAG治疗老年初治急性髓性白血病的对比研究

冯广加 龙志国

地西他滨+CAG与HAG治疗老年初治急性髓性白血病的对比研究

冯广加 龙志国

目的 评价地西他滨+CAG方案及HAG方案治疗老年初治急性髓性白血病(AML)的疗效及不良反应。 方法 45例老年初治AML分为地西他滨+CAG治疗组及HAG治疗组,23例病人予以地西他滨+CAG方案治疗,22例病人予以HAG治疗,地西他滨+CAG治疗组病人在第1疗程后间歇21 d左右进行第2个疗程; HAG治疗组病人在第1疗程后间歇14 d左右进行第2个疗程,评价并比较2组疗效及不良反应。 结果 地西他滨+CAG治疗组的完全缓解(CR)率为78.3%,总有效率为95.7%;HAG治疗组CR率为54.5%,总有效率达为77.3%,2组比较差异无统计学意义。2组血液系统不良反应比较差异无统计学意义。 结论 地西他滨+CAG方案CR率及有效率与HAG方案相当、没有更多的不良反应,化疗强度，敏感性更大,在老年初治AML病人中值得推荐应用。

急性髓性白血病; 粒细胞集落刺激因子; 高三尖杉酯碱; 阿糖胞苷; 阿克拉霉素; 地西他滨; 老年人

老年急性髓细胞白血病(AML)是一类在生物学上和临床表现上与年轻病人不同的白血病,很多老年性AML由骨髓增生异常综合征(MDS)转化而来,常规化疗耐药,骨髓抑制期长,合并症多。临床实践表明老年性AML治疗困难、预后不良。近年来的研究发现,白血病也存在不同程度的高甲基化,这种改变与肿瘤的发病、进展以及肿瘤耐药有一定关系。因此去甲基化成为白血病的治疗靶点。地西他滨可不可逆地抑制甲基化转移酶的活性,在体内外均有去甲基化的作用,其在去甲基化治疗中逐渐受到重视。本院自2013年以来用地西他滨+粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预激化疗方案(CAG)对老年初治急性髓性白血病进行治疗,取得了较好的疗效,并与HAG预激方案进行了对比研究,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选自我院2013年6月至2016年4月的45 例住院老年初治AML病人,所选病例治疗前白细胞(WBC)均<10×109/L,分为地西他滨+CAG方案治疗组和HAG治疗组,均根据FAB分类标准诊断分型,所有病人经过形态学、免疫学、遗传学检查确诊,符合老年AML的诊断标准[1]。所有病人对治疗方案知情并同意。地西他滨+CAG治疗组23例,年龄60～82岁。其中M0 1例,M1 4例,M2 7例,M4 3例,M5 7例,M6 1例;由MDS转化而来6例,分别为M1 1例,M2a 2例,M4 1例,M5 2例。其中8例WBC< 4.0×109/L;血红蛋白(Hb) <100 g/L者20例,血小板(BPC)< 100×109/L者16例,治疗前骨髓增生活跃至明显活跃13 例,增生减低10例,原始细胞比例31.5%～91.8%。23例进行染色体检查,其中12例正常,11例为异常染色体,3例RT-PCR检测ETO-AML1融合基因阳性。HAG方案治疗组22例,年龄60～80岁。分别为M0 1例,M1 2例,M2 8例,M4 3例,M5 7例,M6 1例,其中由MDS转化而来4例,分别为M2a 3例,M5 1例。其中13例WBC< 4.0×109/L; Hb<100 g/L者15例,BPC<100×109/L者16例。治疗前骨髓增生活跃至明显活跃13例,增生减低9例,原始细胞比例30.3% ～92.1%。22例进行染色体检查,其中14例正常,8例为异常染色体,4例RT-PCR检测ETO-AML1融合基因阳性。所有病人在治疗前经心电图、B超、X线及生化检查排除有严重的心、肺、肝、肾等重要脏器功能异常。均在化疗前签署知情同意书。

1.2 化疗方法 地西他滨+CAG治疗方案:地西他滨50 mg/d×3 d,第1、3、5天,阿糖胞苷(Ara-C)15 mg/m2,皮下注射,每12 h 1次,第6～12天;阿克拉霉素(Acla)10 mg/d,静脉滴注,第6～12天;G-CSF100～300 μg/d,皮下注射,第5～12天。HAG治疗方案: Ara-c 15 mg/m2,皮下注射,每12 h 1次,第1～14天;高三尖杉酯碱(HHT)2～3 mg/d,静脉滴注,第1～14天;G-CSF 100～300 μg/d,皮下注射,第1～14天。HAG治疗组依据病人血常规监测情况使用10～14 d。G-CSF在第1次注射Ara-c前1 d开始使用,最后1次Ara-c之前12 h停用;外周血WBC总数>10×109/L者,G-CSF用量减至100 μg/d,皮下注射;外周血白细胞总数>20×109/L,则暂停用G-CSF,但不停化疗,待白细胞回落后再用。当外周血WBC≤0.5×109/L,或BPC≤5×109/L,则停止化疗,继用G-CSF至外周血WBC总数≥4×109/L。如果2个疗程内获得CR,则根据全身状况判断继续同前化疗还是转入常规巩固维持化疗;若未CR,则再重复应用同前方案1次;2个疗程后骨髓白血病细胞比例下降<50%者视为无效,则考虑换用其他药物。地西他滨+CAG治疗组二疗程间隔3～4周;HAG治疗组二疗程间隔2～3周。不进行髓外白血病的防治。化疗期间同时给予水化、碱化尿液、止吐、保护心脏、肝脏、肾脏治疗。

1.3 对症支持治疗 病人住普通病房,加强消毒、隔离措施,严格无菌操作;用碳酸氢钠溶液漱口保持口腔卫生,注意肛门清洁,预防感染。积极处理各系统并发疾患,加强营养支持及维持水电解质酸碱平衡;在骨髓抑制期,积极予以G-CSF、TPO(IL-11)、EPO刺激造血细胞生长,如果Hb<60 g/L或BPC<20×109/L或有出血倾向,予以成分输血(红细胞悬液或单采血小板);粒细胞缺乏、并发感染者参照药敏试验早期、足量静脉应用广谱抗生素。

1.4 观察指标 治疗开始后定期检测肝、肾、心、肺功能,严密观察胃肠道反应、体温、黏膜炎、脱发和感染情况等。所有病例在疗程中隔日检查血常规,疗程结束后10 d左右复查骨髓象。

1.5 疗效评价 疗效评价标准按照张之南《血液病诊断和疗效标准》[1],疗效分为CR、部分缓解(PR)及未缓解(NR),CR率和PR率之和为总有效率(ORR)。不良反应按照WHO标准分级。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 治疗前2组病人的性别、年龄、Hb、WBC、BPC、骨髓原始细胞比例、合并感染率差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组病人治疗前一般资料对比

2.2 疗效分析 地西他滨+CAG治疗组有18例病人经1～2个疗程的治疗后获得CR,CR率为78.3%,其中有6例第二疗程后获得CR;4例病人获得PR,总有效率为95.7%,1例治疗无效后换用其他方案治疗。22例HAG治疗组病人中,有12例病人经1～2疗程的治疗后获得CR,CR率为54.5%,其中有5例是第2疗程后获得CR,5例病人获得PR,总有效率为77.3%,5例治疗无效后换用其他方案治疗。均无治疗相关死亡病例。2组疗效比较差异无统计学意义(P<0.05)。

2.3 血液系统不良反应 2组病人骨髓抑制发生率、合并感染率、粒细胞缺乏发生率及持续时间、BPC<20×109/L发生率及持续时间的比较差异均无统计学意义 (P>0.05),见表2。

地西他滨不良反应主要为骨髓抑制,以血小板减少最为明显,其次为中性粒细胞减少,通常出现于治疗结束后2周左右,经过加强支持治疗后未发生严重出血或感染。

表2 2组的血液系统不良反应比较

3 讨论

化疗是治疗老年AML的主要手段。年龄是AML重要和独立的预后因素,CR率随年龄增长逐渐下降且CR期缩短。老年AML预后不良有以下原因:(1)老年人各脏器功能衰退,免疫功能低下,对药物耐受能力差;(2) 骨髓增生低下者较多,化疗后易发生严重骨髓抑制,早期病死率增加;(3)老年AML病人白血病细胞的干细胞样表型;(4)老年AML有全血细胞减少或MDS史者较多;(5) M5型比例较高;(6)预后不良核型出现率高,如-5/5q-,-7/7q-等的细胞遗传学异常;(7)高表达多药耐药基因产物[2]。老年白血病病人常伴有全身性基础疾病,直接影响化疗方案的选择与制订,且对化疗的毒性作用耐受力低,易致感染、出血和心、肝、肾、肺功能衰竭。本研究中地西他滨+CAG治疗组23例,其中由MDS转化而来6例,8例WBC< 4.0×109/L,治疗前骨髓增生减低10例。HAG治疗组22例,其中13例白细胞< 4.0×109/L,治疗前骨髓增生减低9例。

多数学者认为对老年急性AML用强烈化疗应持慎重态度,化疗方案应个体化,剂量宜偏小,疗程可适当延长。体外研究显示几乎所有AML细胞上均有G-CSF受体或粒·巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等受体的表达,髓性白血病细胞经G-CSF刺激后可使G0期白血病细胞进入细胞增殖周期的S期,增加了白血病细胞对周期特异性药物的敏感性。在此研究的基础上,人们尝试用G-CSF加Ara-C方案治疗难治AML。1995年日本学者Yamada等[3]首次报道采用G-CSF预激化疗方案(CAG方案)治疗复发难治和继发性AML病人,取得83%的CR率,3例>60岁的AML病人全部取得CR,而且预激治疗并发症少,治疗相关死亡率明显较低,仅有轻中度的骨髓抑制,被应用于低增生性及老年性AML病人的诱导化疗。国内除应用阿克拉霉素外,也有用高三尖杉醋碱代替阿克拉霉素用于预激治疗方案,拓宽了预激治疗的应用。近年来,CAG(Ara-c、AcCa、G-CSF)方案的运用,使缓解率有所升高,治疗相关死亡率有所下降[4],而HAG方案也得到运用,并取得相似的疗效[5]。在此治疗方案中,采取个体化的,依据外周血WBC总数来确定G-CSF用量。在疗效不变的情况下,一方面提高了病人的耐受性,另一方面使相关费用明显减少。

在老年AML的临床试验中,William Blum的研究表明,>75岁老年AML地西他滨治疗的有效率为61%[6]。地西他滨是一个低甲基化剂，能抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)[7],激活沉默基因,诱导白血病细胞分化[8]。在诊所,地西他滨治疗降低甲基化和诱导治疗得更好[9]。几个临床试验显示低剂量的地西他滨[15～20 mg/(m2·d),体外最佳作用剂量]取得了更好的反应率[10-12],尽管地西他滨的作用机制还没有精确的定义。

本研究中地西他滨+CAG联合方案组骨髓抑制程度无明显加重,早期病死率不高,极少部分病人不能坚持完成治疗计划,但费用相对较高,增加了病人的经济负担。而采用HAG方案治疗老年AML的CR率较低,但不良反应小,病人均能耐受,基本能完成治疗计划。从老年AML细胞生物学特性看,强烈的化疗方案是必要的,但该阶段病人的生理功能状况相对低下,并不具备强烈的化疗条件,而我们使用地西他滨+CAG联合方案治疗老年AML可以降低治疗风险,改善生活质量,近期疗效较好,是较合理的治疗方案,但需针对病人具体情况合理使用。

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Clinical comparison study of priming induction regimen of decitabine+CAG and HAG in the treatment for newly diagnosed acute myeloid leukemia in elderly patients

FENGGuang-jia,LONGZhi-guo.
DepartmentofHematology,PudongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201314,China

Objective To evaluate and compare the efficacy and toxicity of priming induction regimen of decitabine+CAG and HAG in the treatment for newly diagnosed acute myeloid leukemia(AML) in elderly patients. Methods Forty-five patients were divided into two groups:twenty-three elderly patients with AML were treated with priming induction regimen of decitabine+CAG, and twenty-two elderly patients with AML were treated with priming induction regimen of HAG. Patients in decitabine+CAG group had an intermission of three weeks between two courses of chemotherapy. Patients in HAG group had an intermission of two weeks two courses of chemotherapy. Results The complete remission rate in decitabine+CAG group was78.3%,the total effective rate was 95.7%,and the complete remission rate in HAG group was 54.5%,the total effective rate was 77.3%. There were no significant differences in total effective rate between the two groups. And the side effects between the two groups were of no significant difference. Conclusions The priming induction regimens of decitabine+CAG has higher complete remission rate and effective rate, high chemotherapy intensity and are more sensitive to chemotherapeutic drugs with no more side effects. It can be recommended for use in newly diagnosed AML of elderly patients。

acute myeloid leukemia; granulocyte colonystimulating factor; homoharringtonine; cytarabine; aclarubincin;decitabine; aged

201314上海市，上海市浦东医院，复旦大学附属浦东医院肿瘤血液科

R 733.71

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.07.022

2016-07-03)