丹参酮防治阿尔茨海默病研究进展

刘颖 柳云恩

丹参酮防治阿尔茨海默病研究进展

刘颖 柳云恩

柳云恩 副教授

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以认知功能障碍、行为缺失和最终丧失生活能力为主要临床症状的不可逆转的慢性神经退行性疾病。AD主要发生在老年期,其严重影响老年患者的身体健康和家属的生活质量,但在防治方面目前仍缺乏有效的药物和方法[1-3]。丹参酮是唇形科中药丹参根部的超临界或有机溶剂的提取物,为多种同功异质体化合物的一种混合剂[4]。丹参酮具有抗炎、抗氧化、调节细胞凋亡等多种药理作用[5]。近年来研究发现,丹参酮在AD的预防和治疗中表现出了潜在价值和巨大前景,但对于其具体作用目前尚存在多种学说。因此,本文将对丹参酮在防治AD中的研究进展进行综述。

1 改善认知功能

AD为老年人群中高发生率的慢性进行性中枢神经系统退化疾病,患者的主要表现为:记忆能力下降、认知功能减退、语言功能障碍和行为异常。因此,提高AD患者的认知能力为改善患者生存质量的有效方法。研究表明,丹参酮治疗能够改善痴呆大鼠认知功能,明显缩短痴呆大鼠的逃避潜伏期,减低逃生错误频率[6]。对于东莨菪碱(抗胆碱药)诱发的空间行为能力缺失的小鼠,给予丹参酮干预后,同样能够显著改善东莨菪碱造成的小鼠学习能力降低和记忆障碍[7]。此外,在对β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)诱导AD大鼠模型进行研究时还发现,AD样大鼠脑内胆碱能和一氧化氮合酶(NOS)的表达系统发生异常,丹参酮可能是通过调节Aβ1-42诱导的代谢物紊乱来改善大鼠认知功能[8]。

2 减少Aβ毒性作用

Aβ在脑内主要以Aβ1-40和Aβ1-42的形式存在,由β淀粉样前体蛋白(APP)通过水解作用产生,是组成大脑内老年斑(SP)的主要成分之一[9]。研究认为,患者脑内Aβ聚集形成SP为AD的主要病理变化,Aβ的错误折叠和聚集最终沉积形成淀粉样纤维可导致神经元退行性改变和生成双螺旋丝(PHF),是AD的主要发病机制之一[10-11]。丹参酮ⅡA能够防止Aβ刺激引起的细胞活力下降,凋亡数量增多,显著增加受损细胞的生存能力和细胞活力。Liu等[12]发现丹参酮ⅡA通过其抗氧化潜力保护原代质神经元免受Aβ25-53诱导的神经毒性。丹参酮ⅡA抵抗Aβ的毒性作用可能是通过激活PI3K/Akt通路,促进AKT的磷酸化、抑制核转录因子kappaB(NF-κB)的活性而实现的[13-14]。还有研究认为,丹参酮ⅡA可以抵抗淀粉样β蛋白引起的细胞毒性,其作用可能与激活细胞凋亡的相关通路,保护神经元相关[15]。

3 减轻炎症反应影响

AD患者除大脑皮质萎缩、神经元缺失、PHF和SP等主要病理改变外,体内慢性炎症病理改变过程造成的级联反应能够进一步诱使Aβ沉积,加速AD患者病情[16]。SP的主要成分β-淀粉样肽能够通过激活胶质细胞,进而产生并释放炎症细胞因子,如白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)等。炎症细胞因子在AD患者中表达明显升高能够发挥明显的神经毒性作用,造成进一步的伤害[17]。研究发现,丹参酮ⅡA能够减弱胶质细胞的激活,保护炎症相关的血脑屏障破坏和神经损伤[18]。Jiang等[19]研究发现,AD大鼠体内一氧化氮、过氧亚硝基阴离子、海马基质金属蛋白酶(MMP-2)和核转录因子-κB(NF-κB)等因子的表达增加,给予50 mg/kg丹参酮ⅡA进行干预后,相关损伤因子表达减少,大鼠学习和记忆能力均显著提高,丹参酮ⅡA可能通过抗炎症反应和抗氧化应激的机制来治疗AD。

4 减少氧化应激损伤

对过表达APP/PS1转基因鼠进行研究时发现,AD鼠脑内除发生明显Aβ沉积外,同样伴随着氧化应激损伤[20]。AD模型中,Aβ错误折叠沉积等因素打破正常状态下的自由基产生与清除的动态平衡,引起的氧化应激反应能够损伤神经胶质细胞,导致蛋白质过氧化。对丹参酮治疗的AD模型鼠进行行为学检测时发现,AD模型鼠丹参酮干预后学习和记忆能力均得到显著提高;进一步对血清及脑组织进行检测发现,AD模型鼠丹参酮干预后谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)活力升高和丙二醛(MDA)含量减少[21]。丹参酮ⅡA可以减少氧化应激损伤,抑制AD诱导的NOS及基质MMP-2蛋白的表达,通过提高脑缺氧病灶中GSH-Px的活性,减少MDA的含量,有效缓解氧化性毒害自由基的产生造成的氧化应激损伤,减轻AD症状[22]。因此,丹参酮能够进入脑组织并通过清除脑氨和氧自由基改善老年痴呆患者症状,可能成为理想的抗AD天然药物[23-24]。

5 抑制细胞凋亡

对AD患者的发病机制进行研究时发现,患者脑组织中Aβ沉积、炎症反应和氧化损伤等改变能够导致神经细胞发生凋亡,进一步加重AD患者的病情[25]。据报道,丹参酮可通过减少caspase-3的生成,降低大鼠转录因子p53蛋白与磷酸化p53蛋白的表达而抑制细胞的凋亡,用于AD的防治[26-28]。

6 促进神经元细胞再生

Aβ集聚和纤维斑块的形成对脑内神经细胞有很强的毒性作用,引发细胞损伤。据报道,缺血脑组织中谷氨酸浓度异常,丹参酮干预后可有效调节谷氨酸和其抑制性神经递质γ-氨基丁酸在体内的动态平衡,减轻神经兴奋毒性引起的神经元的损伤,促进神经元的再生和增殖[29]。此外还有研究发现,丹参酮ⅡA能够通过增强神经元的三磷酸腺苷酶和蛋白质二硫键异构酶活性来改善能量代谢的平衡,同时保持细胞内环境稳态,进而保护和修复神经元[30-31]。对局灶性脑缺血小鼠进行研究表明,丹参酮ⅡA能够减少小鼠短暂的(急性)的脑梗死灶体积,抑制NOS的表达,增加脑血流量,修复AD引起的神经元损伤,对神经元具有保护作用[32]。

7 结语

综上所述,丹参酮能够通过改善认知功能、减少Aβ沉积、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修复神经元,促进神经元细胞再生等多种途径,对AD的防治起到一定的作用。对于丹参酮深入具体的作用机制及潜在的应用开发前景,目前有待于进一步研究。

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