安慰剂对照在临床研究设计教学中的探讨*

复旦大学公共卫生学院生物统计教研室 健康相关重大社会风险预警协同创新中心(200032)

武振宇 郑雪莹△



·教学研究·

安慰剂对照在临床研究设计教学中的探讨*

复旦大学公共卫生学院生物统计教研室 健康相关重大社会风险预警协同创新中心(200032)

武振宇 郑雪莹△

对照、随机、重复是在讲解实验研究设计中必须强调的三大原则，其中对照原则通常是首要关注的。设立对照的目的就是衬托处理因素的效应，正所谓“有比较才会有鉴别”，因此除干预因素外，对照组其它可能的混杂因素或偏倚尽可能与试验组的分布接近。对照的形式有很多种，主要包括：安慰剂对照、实验对照、自身前后对照等，可以根据研究目的和内容选择恰当的对照。在卫生统计教学过程中，学生对于安慰剂对照的了解和认识还不是非常充分，因此本文旨在对临床研究中安慰剂对照的设置进行适当的扩充。

什么是安慰剂和安慰剂效应？

狭义概念的安慰剂(placebo)，通常是指由惰性物质(inert substance)制成的与试验药形状、颜色、大小、气味等物理性质相同或相似，但不含试验药有效成份的一种“模拟”药物[1]。广义概念的安慰剂除了物质外，还包括了诸如手术、护理、理疗等治疗方式。某种意义上来看，安慰剂在医药史的初期扮演了重要的角色，很多按照现代标准认为并无任何治疗效果的方法，如巫术、炼丹术等仍然“治疗”了众多百姓，那么究竟是什么神秘的力量使得这些没有任何药理学作用的方法起到了一定的疗效呢？ Beecher于1955年首次提出安慰剂效应(placebo effect)的概念，用来解释病人由于积极的心理因素使得病情发生非特异性的改善[2]。这是因为在治疗过程中会产生一定的心理暗示作用，患者期待治疗干预手段能够达到一定的疗效，这种心理上的期待导致体内可能发生一系列复杂的心理-生理反应，产生对疾病积极的效果，这就是所谓的安慰剂效应。

安慰剂效应的神经心理机制

1.安慰剂效应与患者的认知和期望：如果患者认为这个药物会有效，就会产生安慰剂效应。Irving Kirsch提出，安慰剂效应是由患者自我实现的预期效果的一种反应，那些期望发生改变的人，最终真的发生了改变[3]。这时，安慰剂实际上起到了一种经典的环境熏染的作用。事实上，环境的熏染和患者的期望都会在安慰剂效应中起作用[4]，但有所不同，前者的作用更加持久，并且可以影响到早期大脑对信息的处理，而后者的作用强度更大[5]。

2.安慰剂效应与人脑之间的联系：目前安慰剂效应的研究主要在镇痛、帕金森、肠易激综合征等领域。随着脑成像技术的飞速发展，为安慰剂镇痛机制的研究提供了可能。功能性核磁共振(fMRI)、正电子发射断层成像(PET)、脑磁图(MEG)等现代神经影像技术显示：安慰剂可以减少在背侧前扣带皮层(dACC)、丘脑和前岛(aINS)中与疼痛有关的活动[6]。安慰剂缓解疼痛期间，丘脑和脑干中的中脑导水管周围灰质(PAG)活动增强，而PAG活动的增强提示，内源性阿片类物质可能参与到了镇痛过程中[7]。此外，PAG和延髓头端腹侧部(RVM)神经元都有阿片受体，含有内源性阿片肽的神经元能够支配这些位点，只需要微量的阿片类物质注入RVM或PAG中，疼痛就会减轻甚至消失[8]。

安慰剂对照的设置

安慰剂能够通过一系列心理、生理反应对缓解疼痛、头晕、恶心等主观症状有重要意义。在人群中发生安慰剂效应的比例可以达到30%[2]，某些特殊条件下，安慰剂效应发生的比例甚至更高[9-10]。此外，患者对于治疗的期望越高，能够得到比较好的治疗效果的可能性也就越大[11]。因此，正确设置安慰剂对照组对于客观评价干预因素的效果，增加结论的可信度是非常必要的。有时，为了避免试验结论受到患者的主观影响，还需要采用双模拟技巧以利于设盲。

显然，并非所有的临床研究都可以使用安慰剂对照。通常认为对于急性、重症或有较严重器质性病变的患者，通常不宜采用安慰剂对照；此外，对有确切药物或方法能够治疗或阻止疾病进展的病种(如狂犬病患者接种狂犬疫苗)，也不应采用安慰剂。适合用安慰剂作对照的研究主要包含以下几种类型：①病情相对稳定，短期不治疗也不会恶化的疾病(如慢性支气管炎，肠易激综合征等)；②与患者精神因素相关的疾病(如焦虑、抑郁、轻度高血压等)；③以疼痛为主诉的疾病(如背痛、膝关节痛、头痛等)；④自愈倾向的疾病(如普通感冒咳嗽、各种伤口等)[12]。

安慰剂对照的伦理学探讨

在安慰剂的使用问题上，临床研究者通常会面临伦理学方面的挑战：一方面，针对非危及生命的病种，设置安慰剂对照能够准确地反映出研究药物的真实作用(图1)；另一方面，当期中分析发现试验药明显优于安慰剂对照时，是否仍然继续研究，也是需要进行慎重考虑的。

图1 平行对照设计示意图

此外，在进行安慰剂对照的临床研究时，如何解决知情同意一直备受关注。美国心理协会、美国疼痛协等在关于安慰剂对照的设置问题上出台了一些指导性文件[13-14]，但目前在我国尚未有此类政策推出，并且临床研究人员对于安慰剂及安慰剂效应的了解也不够全面，导致涉及安慰剂临床研究的知情同意工作存在一定的随意性。针对这个问题，可以借鉴国外一些先进的试验设计方法和理论，合理有效地使用安慰剂，不断完善并提高我国临床研究的水平。

[1]武振宇,李康.临床试验中安慰剂的使用和设置问题.中华医学杂志,2008,88(28):2012-2014.

[2]Beecher HK.The powerful placebo.J Am Med Assoc,1955,159:1602-1606.

[3]Kirsch I.Response expectancy as a determinant of experience and behavior.American Psychologist,1985,40(11):1189-1202.

[4]Stewart-Williams S,Podd J,Podd.The placebo effect:dissolving the expectancy versus conditioning debate.Psychol Bull,2004; 130(2):324-340.

[5]Linde K,Witt CM,Streng A,et al.The effect of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain.Pain,2007,128(3):264-271.

[6]Wager TD,Atlas LY.The neuroscience of placebo effects:connecting context,learning and health.Nat Rev Neurosci.2015,16(7):403-418.

[7]Levine JD,Gordon NC,Fields HL,et al.The mechanism of placebo analgesia.Lancet,1978,2(8091):654-657.

[8]ter Riet G,de Graen AJM,de Boer A,et al.Is placebo analgesiamediated by endogenous opioids? A systematic review.Pain,1998,76:273-275.

[9]Benson H,McCallie DP Jr.Angina pectoris and the placebo effect.N Engl J Med,1979,300:1424-1429.

[10]Benson H,Friedman R.Harnessing the power of the placebo effect and renaming it “remembered wellness”.Ann Rev Med,1996,47:193-199.

[11]Linde K,Witt CM,Streng A,et al.The impact of patient expectations on outcomes in four randomized controlled trials of acupuncture in patients with chronic pain.Pain.2007,128(3):264-271.

[12]范昕,武振宇.新药临床试验中安慰剂的使用与伦理思考.医学与哲学,2009,30(15):20-22.

[13]Sullivan M,Terman GW,Peck B,et al.APS position statement on the use of placebos in pain management.J Pain.2005,6:215-217.

[14]Price DD.New facts and improved ethical guidelines for placebo analgesia.J Pain.2005,6:213-214.

(责任编辑：郭海强)

国家自然科学青年基金项目(11501124)

△通信作者：郑雪莹，E-mail：xyzheng@fudan.edu.cn