羟考酮对乳腺癌改良根治术围术期细胞免疫功能的影响

段俊+王建刚

[摘要] 目的 評价羟考酮对乳腺癌改良根治术围术期细胞免疫功能的影响。方法 方便选取山西博爱医院2014年5月—2017年2月全麻乳腺癌改良根治术女性患者146例，ASA<Ⅱ级，35～61岁，随机分为2组（n=73），S组给予羟考酮超前镇痛，D组在相同时间给予同等剂量的生理盐水，记录术后不同时间VAS 评分和不适反应。在麻醉诱导前（T1）、拔管即刻（T2）、术后24 h（T3）、术后72 h（T4）共4 个时间抽取外周静脉血，用流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群水平，计算CD4+/CD8+的比值，ELISA法测定IL-6、IL-10及TNF-a的含量并观察变化。 结果 与D组相比，S组在T1时点的各指标数值差异无统计学意义，但在T2时间点CD3+[（58.10±5.24）/（53.55±6.44）]、CD4+[（46.58±5.07）/（40.05±6.24）]、CD4+/CD8+[（1.40±0.17）/（1.12±0.21）]各值下降幅度明显减小，后在T3、 T4时点S组数值恢复速度较快，差异有统计学意义（P<0.05）；而IL-6、IL-10及TNF-a在T2时间点时S组增减幅度显著低于D组，如IL-6[（51.37±5.81）/（58.84±5.61）]、IL-10[（57.85±7.86）/（47.33±6.69）]、TNF-a[（482.4±32.66）/（512.2±42.58）]， 后在T3、 T4时点S组数值恢复速度同样较快，差异有统计学意义（P<0.05）。S组比D组术后羟考酮时效内的所选时点[术后1、2、6 h：（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.96±0.82）/（3.03±0.88）]VAS 评分显著降低（P<0.05），术后不良反应发生率（27.4%/16.4%），差异无统计学意义（P>0.05）； 结论 羟考酮可保护乳腺癌改良根治术围术期的细胞免疫功能，减轻炎症反应，有利于患者康复。

[关键词] 羟考酮；细胞免疫；炎症因子

[中图分类号] R47 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）05（c）-0137-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of oxycodone on the cellular immune function during the perioperative period after the modified radical mastectomy. Methods 146 cases of females with general anesthesia modified radical mastectomy aged from 35 to 61 and whose ASA was less than Ⅱlevel admitted and treated from May 2014 to February 2017 were conveniently selected and divided into two groups with 73 cases in each， the group S adopted the oxycodone preemptive analgesia， while the group D adopted the same dose of saline at the same time， and the VAS score and discomfort reactions after operation were recorded， and the peripheral venous blood was extracted before anesthesia induction （T1）， extubation immediately （T2）， in 24h after operation （T3） and in 72h after operation， and the T lymphocyte subsets level was measured by the flow cytometry and the CD4+/CD8+ was calculated and the contents of IL-6， IL-10 and TNF-a by the ELISA method. Results There were no obvious differences in various values at T1 between the group S and group D， and the decreasing range of CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ at T2 were respectively[（58.10±5.24）/（53.55±6.44）]，[（46.58±5.07）/（40.05±6.24）] and [（1.40±0.17）/（1.12±0.21）]， and the recovery speed of values at T3and T4 is rapid， and the differences were statistically significant（P<0.05）， but the change range of IL-6， IL-10 and TNF-a at T2 was obviously lower than that in the group D， IL-6[（51.37±5.81）/（58.84±5.61）]，IL-10[（57.85±7.86）/（47.33±6.69）]，TNF-a[（482.4±32.66）/（512.2±42.58）]， and the recovery speed at T3and T4 in the group S was rapider， and the differences were statistically significant，P<0.05， and the VAS score in 1， 2 h and 6 h after operation obviously decreased[（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.84±0.80）/（3.10±0.75）]，（1.96±0.82）/（3.03±0.88）]（P<0.05）， and the difference in the incidence rate of postoperative adverse reactions was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The oxycodone can protect the cellular immune function during the perioperative period after the modified radical mastectomy and relieve the inflammatory reactions， which is conducive to the recovery of patients.

[Key words] Oxycodone； Cellular immune； Inflammatory factor

乳腺癌临床常见，严重危及女性生命，改良根治术是目前早期治疗该病最有效方法。然圍术期疼痛可引发机体强烈应激反应，刺激多种炎性因子异常释放，使机体内环境平衡打乱，抑制机体的细胞免疫功能，故选出合适镇痛药很必要。超前镇痛即各种损伤在到达机体之前起作用时进行镇痛干预防止中枢和/或外周敏化的措施，优于在疼痛发生后再治疗疼痛，为缓解手术患者围术期疼痛新的临床干预手段。羟考酮是目前临床唯一可选的阿片类的μ、κ双重受体激动剂[1]，多项研究表明[2-4]羟考酮超前镇痛可在手术多种时段给予，充分抑制围术期疼痛。该研究方便选取山西博爱医院2014年5月—2017年2月收治的146例行乳腺癌改良根治术女性患者，拟采用羟考酮作为患者围术期超前镇痛药物，评价其对此类患者围术期细胞免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该院伦理委员会已经批准该研究并签同意书。按标准选ASA≤Ⅱ级的女性患者，基本资料具有可比性，分为S组和D组（n=73）。

1.2 方法

S组在麻醉诱导前10 min和手术结束前10 min给予羟考酮（国药准字H20130314）0.1 mg/kg稀释至2 mL，D组在相同时间给予同等剂量的生理盐水，均记录术后1、2、6、12、24 h 的VAS 评分和不良反应；并于麻醉诱导前（T1）、拔管即刻（T2）、术后24 h（T3）、术后72 h（T4）共4 个时点抽取外周静脉血，测定T淋巴细胞亚群和IL-6、TNF-a及IL-10的含量，观察变化。

1.3 统计方法

用SPSS 17.0统计学软件分析处理数据。计量资料符合正态分布以（x±s）表示，定性资料用构成比表示。各组间在不同时间点的比较采用重复测量资料的方差分析。不同组间计量资料比较采用t检验，构成比的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

全部患者基本资料经统计学分析，差异均无统计学意义（P>0.05），可比性良好。见表1。

2.2 T细胞亚群变化比较 与D组比较

S组在后3个时点内CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值下降幅度显著减小，差异有统计学意义（P <0.05）。见表2。

2.3 IL-6、IL-10、TNF-a变化比较 与T1比较

两组患者在T2时点IL-6、TNF-a浓度均显著增高，IL-10浓度显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），其中IL-6、TNF-a浓度在T2点达高峰，IL-10浓度在T2点达低谷，后又分别随时间延续，IL-6、TNF-a浓度趋势下降，IL-10浓度趋势上升，渐渐向术前水平恢复；与D组相比，S组在后3个时间点上增减幅度显著低于D组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 VAS评分比较 与D组相比

S组在各时点VAS评分明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 不良反应情况比较

两组均未发生明显心动过缓、低血压、镇静过度和呼吸抑制等不良反应，不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

乳腺癌改良根治术创伤大，对机体造成应激反应，继发各种病理生理改变。细胞免疫的调节中，T淋巴细胞亚群作用甚重，它们相互协同完成免疫应答发挥免疫调节，CD4+/CD8+比例的降低可反映机体预后状况，用于评判机体细胞免疫功能很敏感[5]。有报道称TNF-a、IL-6是在损伤早期最早到达，作为组织损伤标记物敏感到跟组织损伤的程度有很大关联[6]。IL-10则作为炎症与免疫抑制因子受到人们的认可[7]。

羟考酮是阿片μ、κ受体混合激动剂，静脉给药起效时间2～3 min，达峰时间5 min，镇痛作用持续时间较长约4～6 h。其药理作用部位主要是中枢神经和平滑肌，镇痛作用无封顶效应，且对内脏痛较单纯μ受体激动剂有更好的镇痛效果，生物利用度高，镇痛效果好，不良反应明显低于吗啡，多用于癌症或手术后引起的中至重度疼痛的镇痛。羟考酮针剂于2013在我国引进，解决了围术期用药限制问题，临床上相继出现了盐酸羟考酮注射液超前镇痛以及可有效减轻手术疼痛应激反应的研究报道，更有学者[8-9]总结其有免疫保护的观点引起了大家关注。

在对多数研究[10-12]参考后发现，对多种类型的肿瘤患者实行根治术时，缝皮前静推2～5 mg盐酸羟考酮注射液超前镇痛或于术后0.6～1.0 mg/kg 盐酸羟考酮注射液PCIA，均能获得满意的镇痛效果（VAS 评分显著低于对照组），并使麻醉苏醒期平稳，不良反应发生率低。该研究中，S组比D组术后羟考酮时效内的所选时点[术后1、2、6 h：（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.96±0.82）/（3.03±0.88）]VAS 评分显著降低（P<0.05），与以往研究结果一致，可见羟考酮超前镇痛效果显著；然术后不良反应发生率（27.4%/16.4%）差异无统计学意义，与以往研究中“不良反应发生率较对照组低”有出入，可能因为术中使用的多种阿片类药物相互作用，无法区分出是否为羟考酮单独影响结论所致，但此“并不会增加患者术后不良反应”的结论并不影响羟考酮的临床使用。

另有胡惠英等[13]和何荷番等[14]研究证实，对乳腺癌根治术或食管癌根治术患者予以良好镇痛都可使所有检测指标（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）在术后24 h、术后72 h时点数值明显高于对照组，有效改善患者细胞免疫功能。该研究在使用羟考酮后的结果与D组相比，S组在后T2时点CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值下降幅度显著减小，而在术后24 h、 术后72 h时点S组数值明显高于S组，使其恢复至术前水平的速度显著增快，说明羟考酮超前镇痛确实可减轻患者细胞免疫功能的抑制，利于患者恢复。