中药口服液提取工艺的现代研究

2017-07-13王立雪毛莹刘国友李东霞

科技创新导报 2017年13期

王立雪　毛莹　刘国友　李东霞

摘要：中药口服液具有服用、携带、储存方便，剂量小，吸收快，质量稳定等优点，已经成为中药制剂主要剂型之一。中药口服液的提取工艺是影响其质量的直接根本因素，现代制药工业技术的发展大大推动了中药口服液提取工艺的改进，使中药口服液有效成分含量、纯度、澄明度等多种质量指标得到了根本改善，促进了中药口服液制剂的应用和发展。该文通过对现代中药口服液制备过程的提取、精制以及浓缩工艺进行相关的综述分析，以期为中药口服液制备工艺的进一步研究发展提供参考。

关键词：中药口服液提取精制

中图分类号：R944.1 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2017）05（a）-0073-04

基于现代人快节奏的生活以及防病治病对中药依赖程度的增加，并随着现代制药技术的发展，各种新型中成药制剂不断被开发利用。中药口服液是在汤剂、合剂、注射剂的基础上发展起来的，适当加入矫味剂等辅料进行灌注、灌封的一种液体制剂。中药口服液具有服用、携带、储存方便、剂量小、吸收快、质量稳定等优点，随着现代制药技术的进步，中药口服液制备的提取、精制、浓缩等工艺也取得了日新月异的改进和发展。

1 提取工艺

中药材的提取工艺决定了中药口服液有效成分的含量和纯度，传统的提取方法包括煎煮、冷、热浸渍、渗漉、索氏提取水蒸气蒸馏以及加压柱层析梯度洗脱等[1]，尽管各有其优越性，但都存在一定的缺点或需要改进的地方。近年来，超超临界流体提取法、亚临界水萃取技术、酶解法、超声波提取法、液泛法、加速溶剂提取法以及双水相萃取技术等新技术逐渐在中药制剂提取研究中得以应用，缩短了生产周期，减少了溶剂残留，提高了提取效率，使制剂质量得到有效的控制。

1.1 超临界流体提取法

超临界流体是指在合适的温度和压力作用下能够形成单一的相态，它的特点为高密度、低粘度以及表面张力为零，利用这项技术很容易渗透到样品的内部选择性的萃取某些有效成分，再降压萃取将溶剂与溶质分离由于CO2无毒，具化学惰性，价廉易得，条件易控，为常用的超臨界流体，应用超临界CO2萃取法可避免高温提取破坏有效成分，且溶剂无残留，提取物质纯度高，操作简单、节能。鉴于CO2超临界流体提取法的多种优势，近年来国内学者在应用此法对中药进行提取方面做了大量的研究，如佟磊[2]在莪术油微乳制剂的药学研究中采用超临界CO2流体萃取法提取莪术油，梁洁[3]对比研究了超临界CO2流体萃取法与水蒸气蒸馏法提取黑松松塔挥发油化学成分的差异，刘静等[4]研究探讨了超临界CO2流体提取法应用于提取川楝子中川楝素的效果。但此法仅适用于相对分子量较小，具有亲脂性的物质，主要用于分离挥发性物质及含热敏性组分的物质。此外，超临界流体萃取法设备属高压设备，投资较大，安全要求高，物料处理持续化生产困难。

1.2 酶解提取法

酶是以蛋白质形式存在的生物催化剂，利用酶催化时具有专一性特点，选择性的分解无效成分，保留提取物中的有效成分，促进活体细胞内的各种化学反应。大幅度提高提取效率、化合物的提取纯度，必须选择合适的酶并且严格控制酶反应时的温度及pH值。用于酶解提取法的生物酶种类很多，常用的有纤维素酶、果胶酶、半纤维素酶等。根据不同的用药部位选择不同的生物酶，如对于根茎类药材，优先选择纤维素酶；对于种子类药材，可选纤维素酶和果胶酶，对于花类和果类药材，可选果胶酶。由于植物细胞壁的多样性，也可采取复合酶[5]。对于植物中的淀粉、果胶、蛋白质等无效物质，可选用相应的酶分解除去，提高有效物质的提取纯度。胡爱军等[6]采用酶法对天麻中天麻素的提取工艺条件进行了研究，利用α-淀粉酶具有快速水解淀粉、减小糊化淀粉黏度的优点，提升天麻素溶出效率，研究结果表明，酶解提取法降低了天麻素提取成本，并能使一些热挥发性小分子药效成分得以保留。陶志杰等[7]以纤维素酶法辅助优化提取花椒油树脂，确定了最优酶用量、酶解时间及酶解温度，与未经酶解处理的乙醇浸提法相比，提取率增长25.8%。

酶解提取工艺通常是在传统提取工艺或者现代提取工艺上增加酶解操作，对反应设备的要求较低，提取条件较温和、操作简单[8]。但是生物酶价格较高，且条件不适容易降低活性或失活，影响提取效率和纯度，因此，需要对酶解提取的工艺条件进行优化，这在一定程度上制约了酶解提取工艺的发展。

1.3 超声波提取法

该法是通过超声波的机械效应、热效应以及空化效应等加快物质分子的运动，进而增加溶剂的浸透力，有效地促进药材的提取效率。超声波破碎过程是一个物理过程，不会改变被提取成分的化学结构和性质。江慎华等通过三频恒温数控超声辅助提取技术对诃子总多酚提取工艺的优化[9]，提取效率明显高于水浴振荡。

1.4 微波提取法

利用微波对中药与适当溶剂的混合物进行辐照处理，从而在短时间内提取中药有效成分的一种新的提取方法。多年来，此项技术已得到广泛应用。如高岐[10]以乙醇为溶剂，采用微波加热，从中药材何首乌中提取蒽醌，表明微波提取法具有简便、选择性强、快速高效、耗能少、对有效成分无明显影响以及对环境污染小等优点。微波提取法用于开发有效成分相对稳定、质量标准可控、具有较高生物利用度的中药制剂，值得大力推广。

1.5 组织破碎提取法

充分破碎植物材料，从而促进有效成分提取。该方法自20世纪90年代提出以来，目前已在鞣质、多元酚类、黄酮类及皂苷等化学成分的提取研究等方面取得了重大研究进展，其快速、高效、节能、环保的特点为中药提取的研究开辟了新途径。此法操作简单，避免了高温加热对有效成分的破坏，缩短了提取时间，但将其应用于中药复方的提取还局限于试验研究[11]，要应用于工业上生产，还需进一步研究推广。

1.6 半仿生提取法

张兆旺等将中医治病特点与口服给药特点相结合，从药剂学的角度，提出了“半仿生提取法”[12]。依据模拟口服药物经胃肠逆转的原理，先选择一定pH值的酸水提取处理，然后用碱水进一步提取获得有效成分含量高的活性混合物。该法常受到药材粒度，溶剂pH值，配伍比例及煎煮时间、次数等多种因素的影响，以及煎煮造成酶失活不能发挥酶的功效。汤琳[13]在黄连的提取工艺中，在传统半仿生提取法的条件下，选择在体温条件下，加入肠蛋白酶以及胃蛋白酶搅拌，进行提取，避免加热对酶造成的影响，进一步模拟药物在胃肠道的转运过程，改进半仿生提取技术。

1.7 微乳相提取法

微乳其乳滴为纳米范围，比表面积巨大，为一种高效的提取介质，由油、水两相及表面活性剂在适当的比例下形成的低黏度，透明或者半透明的各向同性且热力学稳定的油性混合体系。

有研究利用微乳液同时具有溶解水溶性和脂溶性成分的能力来同时提取番石榴叶中的槲皮素及其苷，与传统溶剂提取方法相比，微乳提取法提取有效成分更有效并且含量高。

1.8 液泛提取法

通过加热溶剂生成的大量蒸汽，从而增加液相湍动，加速植物组织破坏，加速溶质的扩散[15]，提高提取效率。由于新鲜冷凝液的不断加入，能够始终维持高浓度梯度，使溶质和溶剂间的传质推动力大幅提高，进而促进提取率明显提高。

陶满庆[16]以0.1%HCl-95%乙醇为浸提液，采用液泛提取法提取山楂红色素，其色素的色价和收率高，溶剂用量相对较少且提取出的有效成分比较稳定。由于液泛法需要的温度较高，能破坏热敏成分，所以，不适宜热敏感成分的提取。

1.9 亚临界水萃取技术

亚临界水萃取是采用水作为萃取溶剂，将水通过适当压力下加热到100 ℃～374 ℃，使水仍然处于液体状态，在合适的压力下，温度的提高有利于降低液态水表面张力以及水的黏度，增加水中有机物的溶解度，提高萃取效率。

英国Basile等曾用超加热水提取迷迭香叶子中的挥发油，后这种方法在萃取天然产物中得到广泛的应用[17]。如今在天然产物生产领域中，亚临界水萃取技术多应用于提取挥发油及其活性成分[18]。

1.10 罐组式动态逆流提取

利用串联的多个动态提取罐机组，将提取溶剂按各罐内药料溶质的浓度的逆向输入各罐，与药料作用一定时间并多次重复，使得罐内的溶质和溶剂在单位时间产生高浓度差，促进及加速提取[19]。使用这种方法不但提取效率高、成本低、溶剂浪费少，且应用范圍较广，操作简便易行。

1.11 免加热处理

对浸泡药材的溶媒进行变压处理，进而改变了细胞两侧的渗透压差，使得是细胞内高浓度的液体可不断地向周围浓度方向扩散，有效成分便被高效置换到细胞外，此法无加热，可用于提取热敏成分。

1.12 加速溶剂提取法（ASE）

压力改变沸点也会随之改变，当压力升高时溶剂沸点亦升高，在一定温度和压力下使溶剂保持液体状态，液体的溶解能力远大于气体的溶解能力，加速有效成分的解析提取。使用这种方法有机溶剂用量小、快速、萃取效率高，选择性好等优点。通过实验比较ASE、水蒸气蒸馏法、超声波提取法及索氏提取法对木香的提取，以挥发油为指标比较提取效果，最终得出ASE对木香挥发油的提取效果最好[20]。

1.13 双水相萃取技术

双水相技术最早出现于1955年，利用被提取物质在不同的两相系统间分配系数的差异进行分离，两相界面张力小，利于有效成分的溶解和萃取并保留产物活性。相间传递数度快、操作简单、时耗少、条件温和易于工程放大和连续操作[21]。梁振益采用双水相体系萃取油楠种子总皂苷，与传统萃取相比所用溶剂无毒害并且可循环使用[22]。

2 提取液的精制

提取后的溶液中除有效成分外尚含有一些杂质需要进行精制，得到较纯的物质方可进行口服液的配制。采用适宜方法对提取液进行纯化处理，可提高有效成分的浓度，减少服用量，改善口服液的稳定性。常用的精制方法有醇沉淀法、酸碱法、盐析法、离子交换法、结晶法、絮凝沉淀法、吸附澄清法、超滤法以及高速离心法等，需根据提取液中各成分的性质选用。

2.1 醇沉淀法

醇沉法也称水提醇沉法，用水提取药材中的有效成分，再用相应浓度的醇除去其中的杂质。一般使醇浓度至50%～60%时，用于除去淀粉等，75%以上的醇可去除鞣质和水溶性色素等大部分无效成分及杂质，应用醇沉时应注意乙醇浓度的选择、乙醇用量的选择等。杨建春等[23]对益母草口服液醇沉工艺进行改进，使得益母草口服液澄清度好，质优。但醇沉法精制还存在需要探讨的方面，例如：经醇沉法去除的成分是否都是无效的，经醇沉法制备的口服液在保质期内容易出现挂壁和沉淀现象，经醇沉法制成的药物疗效不如未经醇沉的制剂等问题。

2.2 吸附澄清法

将一定量的吸附澄清剂加入中药浸提液中，其可降解某些高分子杂质，降低提取液黏度，通过吸附，包合固体微粒等性质使得药液中的悬浮粒子加速沉降，过滤掉沉淀后可得到澄清药液。

吸附澄清法精制既可以得到澄清透明性状稳定的口服液，又能充分保留药物的有效成分，提高药物的疗效。王天元等[24]研究证明吸附澄清法具有使用方便、无毒、无副作用等优点。101果汁澄清剂为水溶性胶状物质，其主要有效成分是变性淀粉，为一种常用的澄清剂，甲壳素类絮凝澄清剂和ZTC1+1澄清剂也为常用澄清剂。陈中伟等[25]分别采用水提醇沉、梯度醇提和101果汁澄清剂提取马尾藻多糖，结果表明101果汁澄清剂法提取方法最佳，其提取物稳定，并且其方法的可行性高。ZTC1+1天然澄清剂不会影响有效成分，广泛用于口服液的制备。刘卫红等[26]研究赤芍药材的精制工艺，采用了ZTC1+1天然澄清剂，证明该方法具有方便、经济、除杂效果好、安全等优点。甲壳素絮凝沉淀法较其他方法所得口服液澄明度好、稳定性好、有效成分含量也相对较高[27]。吸附澄清法与醇沉法相比具有提取工艺简化、生产周期短，生产成本降低等优点。

2.3 大孔树脂法

大孔树脂法系指将中药提取液通过大孔树脂，吸附其中的有效成分，再经洗脱回收，除掉杂质的一种精制方法。具有高度富集药效成分、减少杂质、降低产品吸潮性、有效去除重金属、安全性好、再生产简单等优点，与其他分离工艺相比，从中药中提取有效成分具明显优势。王雅君等[28]用大孔树脂吸附提取分离菟丝子总黄酮，其洗脱率在95%以上，提高了提取物浓度。

2.4 高速离心法

用高速旋转离心产生的加速度大于药液的重力加速度，从而去除提取液中杂质。离心法在口服液中的应用具有可连续生产、工艺流程短、成本低、有效成分损失小、除杂完全、产品稳定等特点。传统的醇沉法能把蛋白质、新生盐等杂质除去，同时也去除了大部分多糖，但多糖类具有广泛的生物活性，高速离心法在保留多糖等成分以及澄明度上比醇沉法更优。赵军等[29]通过高速离心法、吸附澄清法、自然沉降法对芍丹乙肝颗粒的材料原液进行精制处理，结果表明高速离心法可使有效成分保留率提高，提取液更稳定。

2.5 超滤、纳滤

在提高中药口服液稳定性过程中主要采用的是超滤技术和纳滤技术。中药口服液精制时可根据不同药物的不同性质和有效成分，选择不同孔径的滤膜进行超滤。超滤膜的材质要适当选择，保证所滤液的稳定性，同时要防止滤液对膜的腐蚀使膜脱落对滤液造成污染，以及要根据预滤物质的相对分子质量选择合适的孔径，同时通过粗滤处理、离心处理、加强搅拌、增加液温、降低滤液的粘滞度，然后再进行超滤，能够有效地克服膜堵塞与浓差极化。超滤具有富集产物或滤除杂质效率高、无需加热浓缩、能耗小、有效成分不被破坏、过滤速度快及有效膜面积大等特点。贾秋英等[30]用超滤法去除D—核糖发酵液中的杂质蛋白效果显著。纳滤法外加压力为主要驱动力，药液不需要长时间加热，因此，易挥发、加热易分解的有效成分不易破坏，具生物活性物质保留率高、节能、提高有效成分和增加稳定性等优点[31]。

3 提取液的浓缩

常见的浓缩方法有常压浓缩、减压蒸发、薄膜法、冷冻浓缩、喷雾浓缩。郭君等[32]在优化猪胰脏中胰岛素的提取工艺中运用减压浓缩法；郑肖熠[33]等运用真空薄膜浓缩法以及减压浓缩两种方式，对珍菊降压片中的有效成分的提取浓缩进行对比研究。蒋东旭等[34]采用薄膜蒸发的方式探究妇炎康片浓缩工艺过程。真空薄膜浓缩因其浓缩液呈细流状流入加热器和加热源中，且有较低的液体厚度，较大的接触面积，可瞬间将液体气化，最大程度避免有效成分受到破坏。真空薄膜浓缩与常规浓缩方式比较，能够有效地减少有效成分的降解，具有操作简单，安全可靠，成本低，浓缩效率好，受热时间短等优势。目前陶瓷膜技术[35]已经成为分离、精制及浓缩的常用技术，不仅减少生产时间，而且有效成分的损失少。

4 中药口服液的展望

随着我国中医药现代化发展战略的不断推进，以及国家中药创新体系的逐步建立，中药制剂生产技术发生了质的飞跃，实现了现代化工业的转变，进入了历史上前所未有的发展时期。中药口服液是中成药生产中的新兴热门剂型，其具有传统制剂不可比拟的优点，尤其在儿科用药中具有优越于其他剂型的儿童顺应性，因此，市场开发应用前景良好。但是，目前中药口服液生产中仍存在如何优化提取有效成分、药液的浓缩过滤、制剂的包装存储等诸多问题，需要不断探索科学合理的技术和方法。随着新技术与新设备的开发和引进，中药口服液带着其独特的中华传统医药特色而将日益完善和发展。

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