贝前列素钠缓释片处方工艺研究

冉庆彬韩静吴昀张莉芸

（1.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016；2.北京泰德制药股份有限公司，北京 100176）

贝前列素钠缓释片处方工艺研究

冉庆彬1，2韩静1吴昀2张莉芸2

（1.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016；2.北京泰德制药股份有限公司，北京 100176）

贝前列素钠是前列腺环素的衍生物，是第一个用于口服给药的前列素类药物，用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状和原发性肺动脉高压。市售的贝前列素钠普通片，半衰期短，血药浓度波动大，在临床上有颜面潮红、发热、头晕、心悸、皮肤潮红等不良反应。本文通过采用多颗粒系统，得到了贝前列素钠的缓释制剂。

贝前列素钠；多颗粒系统；缓释制剂

1 产品概述

市售的贝前列素钠普通片，具有吸收快，生物利用度高等优点。但其半衰期短（t1/2约1h），血药浓度波动大，且峰浓度高。

图1 贝前列素钠

2 工艺路线选择

多颗粒系统是由多个剂量单元组成的给药系统,常见类型包括小丸装胶囊、微丸压片、迷你片及其他普通颗粒等.和普通单剂量单元制剂相比,多颗粒产品有较大的优势,表现在产品可以均匀地分布在胃肠道、减少对胃肠道的刺激、降低个体差异和剂量突释、生物利用度高等优点。本研究采用多颗粒释药系统制备贝前列素钠控释制剂，起到降低Cmax，稳定其血药浓度的效果，达到提高治疗效果和降低副作用风险的目的。

3 工艺研究

3.1 实验设备

实验室湿法制粒机和流化床制造商为重庆精工，压片机采用德国菲特102i，粒径检测使用马尔文Mastersizer3000激光粒径仪。

3.2 微丸的制备及表征

贝前列素钠原料药被溶于纯化水中，采用顶喷喷入流化床中沸腾的空白丸芯上。将乙基纤维素水分散体按3:2溶于纯化水中，采用底喷喷入。测定不同丸芯规格和包衣增重的包衣微丸的粒径。检测其含量,计算含量均一性，结果见表1。

微丸的制备及表征

3.3 片剂的制备和表征

将微丸与不同比例的HPMC K4M、预胶化淀粉、和1%的硬脂酸镁按混合均匀得到总混颗粒。其中微丸投料量=120μg/微丸含量；预胶化淀粉用量=140mg-硬脂酸镁用量-微丸投料量-HPMC用量。将总混颗粒进行压片，平均片重140mg。取十片药片分别溶于甲醇水溶液中（1:1），过滤后采用进行检验，结果见表2。

表2 片剂的制备及表征

3.4 体外释放实验

样品量每个处方6片。实验介质为900ml的磷酸盐缓冲溶液（pH=6.8），转速100rpm，于0.5、1、2、4、8、12、24小时取样检测释放度。体外突释实验介质采用50%乙醇，转速100rpm，于

0.25 、0.5、0.75、1小时取样检测释放度。

结果表明HPMC的加入量显著影响了制剂是释放行为，HPMC用量越大，其释放越慢见。颗粒包衣增重越高，释放越慢；丸芯粒径较小的微丸，释放较慢。其中HPMC用量在60mg/片，包衣增重为20%的处方（T3）释放曲线最接近零级释放且释放完全（24小时释放大于85%）。

4 结语

本研究采用微丸包衣技术，制备了一种多颗粒体系的贝前列素钠控释片。制剂所用辅料为市场上常见可及的产品，制备工艺较为简洁。体外实验表明其释放接近零级控释效果，同时没有突释现象。

[1]Kurumatani H.[Pharmacological profiles and clinical ef⁃ fects of oral sustained release beraprost sodium(Careload LA tab⁃lets 60 microg,Berasus LA tablets 60 microg)].Nihon yakurigaku zasshi Folia pharmacologica Japonica.2009;133:101-11.

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第一作者：冉庆彬，男（1987-），本科，医药工程高级工程师，研究方向：制药工程，

韩静，女，(1967-)，博士，教授，研究方向为制药工程与纳米制药