透皮给药中微乳渗透的应用

施翔

摘要：概述了透皮给药的微乳渗透机制，阐述并分析微乳渗透机制中各组分及结构对透皮给药的影响和微乳中加入促渗剂的可行性。

关键词：透皮给药；促渗剂；微乳

近年来，微乳在透皮给药中的研究已成为热点之一。由于微乳对水溶性及脂溶性药物均具有良好的溶解性，可增大难溶性药物的溶解度、提高易溶性药物的稳定性；适于口服、注射或经皮给药。用作透皮给药系统载体时，由于微乳粒径小，具有较强的组织亲和力，可使活性物质的透皮扩散速率增加，提高药物吸收。通过对微乳促进透皮吸收、分析影响微乳透皮吸收的因素、讨论了加入促渗剂的可行性及微乳渗透现状和发展前景。

1、微乳促渗的作用

微乳的促渗增加药物的溶解性，对药物良好的溶解性可增大微乳与皮肤间的浓度梯度，以促进药物的透皮吸收。NMR分光镜检测表明，药物在微乳中的溶解性较其它剂型（o/w型乳剂和凝胶剂）有所增强；体外透皮试验表明，利多卡因微乳比普通的o/w型乳剂透皮速率增加了4倍，盐酸匹罗卡因微乳比凝胶的透皮速率增加10倍。

微乳的促渗改变皮肤角质层结构，当微乳的水相渗入极性区时，增加了角质层脂质双分子层的膜内面积，细胞间蛋白质的溶胀导致脂质双分子层架构破坏，从而利于药物的渗透。Gloor等将20名志愿者的脚部皮肤用硝酸银染色，比较微乳、凝胶等消除黑色硝酸银的能力。结果显示微乳去角质的作用较强，提示由于微乳制剂中存在的表面活性剂等成分起作用，从而促进药物透皮。

微乳的促渗促进毛囊吸收。因毛囊吸收面积较大，具有大量毛细管网状结构，可作为快速传输通道，使药物绕过连续角质层而达到局部皮肤病灶或者进入全身循环。微乳中加入的透皮促进剂可扩大汗腺和毛囊开口，通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物透过和吸收。

2、微乳组成对透皮的影响

表面活性剂的选择取决于微乳所需的特性和使用目的。吐温类、司盘类、苄泽类等因毒性和刺激性均较小，故较常用。卵磷脂（PC）既是生物膜的组成成分，又具有促透功能，在高浓度时对皮肤也无刺激性或毒性，用作表面活性剂时，既可减轻不良反应，又可破坏角质层脂质，提高药物的渗透速率。因此目前以卵磷脂为表面活性剂制备各种载药微乳的报道较多。如Paolino等用卵磷脂-正丁醇-甘油三酯-水制备的o/w型酮洛芬微乳具有较好的稳定性。

助表面活性剂的目的是进一步降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节到合适的HLB值，使微乳更易自发形成。常用低级醇、有机胺、链烷酸、单双链烷酸甘油酯及聚氧乙烯脂肪酸酯等。醇类能增大药物溶解度，增加载药量，形成的微乳区域较大。这可能与醇嵌入到表面活性剂的位置和调节亲水亲油性能的能力有关。表面活性剂在油水界面形成膜时，碳链较短的助表面活性剂被吸附入表面活性剂极性端的一侧，碳链较长的则嵌入表面活性剂的碳链中。许多中链醇（如正丁醇等）对皮肤具有强刺激性或毒性。

表面活性剂-助表面活性剂质量比（Km）Kweon等[7]对双氯芬酸经皮转运系统的研究表明，药物经皮吸收程度不仅依赖于水相和油相的含量，还与Km值有关。在Labrasol-乙醇-月桂醇-水微乳体系中，当Km为6∶1和2∶3时，微乳区面积无显著差异，但后者药物透皮吸收程度比前者增加了10倍，皮肤渗透率提高3-5倍。

一般而言，在一定的范围内，油的相对分子质量越小，对药物的溶解能力越强。油相分子链过长时不能形成微乳，原因在于大分子油相不易嵌入表面活性剂形成界面膜中，而小分子油相则易嵌入。因此宜选用中短链油相，如油酸、十四烷酸异丙酯（IPM）、棕榈酸异丙酯 （IPP）、乙酸甘油酯及中链甘油三酯等。油酸对药物的溶解能力较佳，该体系微乳的渗透率是不含油酸体系的77倍。Km一定时，油相含量增大（5%、10%和15%）则药物渗透速率显著增强。

微乳中的水分达到一定程度后，亲水性物质才会从微乳中释放。随着水相含量的增大，多余的水分与角质层中角蛋白的水合作用增强，使药物顺利透过皮肤。Sintov等在混合表面活性剂[油酸甘油酯-聚氧乙烯40脂肪酸衍生物（2∶3）]-四甘醇棕榈酸异丙酯-水微乳体系中，在油相比例、Km值等条件一定的情况下，当含水量分别为12%、20%、3 0%时，体外稳态累积渗透速率分别为（1 2 . 5 0 ±4.31）、（45.78±5.15）和（61.60±9.99）？g·cm-2·h-1。

3、微乳结构对透皮的影响

o/w型微乳具有一定的表面活性，不论药物在水相还是油相中，通过角质层或毛囊的机率更高，吸收较传统透皮制剂更快。傅里叶转换红外光谱（FTIR）显示微乳中水和AOT使更多的脂质烃基链处于无序状态，水合作用增强，且微乳与角质层相互作用，w/o型微乳是其水溶液或胶体液的6～13倍，且角质层厚度与毛囊类型对菊粉微乳透皮性无显著影响，但与表面活性剂的HLB值关系密切。

研究显示，1%的氟尼酸（niflumic acid）双連续型微乳的疗效与市售的3%o/w型微乳相同。 微透析技术研究表明，9.1%的利多卡因双连续型微乳的在体大鼠皮肤吸收系数比市售5% o/w型乳膏高8倍，时滞作用则下降25%；盐酸丙胺卡因吸收系数是水凝胶的2倍，时滞作用则下降10倍。7.5%利多卡因微乳较市售5%乳膏在健康志愿者真皮层的吸收系数增加2.9倍。表面活性剂本身具有促渗剂的作用，如油酸、IPP、IPM等。处方中可再添加一些化学促渗剂以促进药物吸收，如萜烯类化合物的促渗机制可能是与角质层脂质作用，导致药物在角质层中的溶解性增强，分配系数增大，其渗透效应强度主要依赖于药物及所用载体的亲脂性。其它促进剂包括月桂氮 酮（azone）、巯基乙酸钙、辛酸单甘油醇等。但吸收促进剂可引起皮肤不同程度的刺激反应，所以这也是以后要重点解决的问题。

4、微乳渗透现状和发展前景

以微乳为载体的透皮制剂只适用于低分子量药物，仍处于实验室研发阶段，有文献报道利用不同的模型模拟微乳对人体的透皮过程，以及药物加入后微乳理化特性的变化情况。此外，微乳中表面活性剂用量较大，对皮肤的刺激性比较强，尤其长期贮存后水分蒸发，表面活性浓度更高，刺激性更强。因此，低毒低刺激新型表面活性剂亦是研究方向之一。目前，许多研究者提出了将微乳加至凝胶基质中形成的凝胶。与常规微乳相比该系统可能更适于作为水溶性药物局部给药的载体。

参考文献：

[1] 俞 媛， 高 申， 陈 琰， 等. 盐酸哌甲酯-卵磷脂微乳的制备及透皮吸收作用[J].中国药学杂志， 2005， 40（11）：843-845.

[2] Gloor M， Haus G， Keipert S. Keratolytic activity ofmicroemulsions [J].Skin Pharmacol Appl Skin Physiol，2003， 16（3）： 151-155.

[3] Paolino D， Ventura CA， Nisticò S， et al. Lecithinmicroemulsions for the topical administration of ketoprofen：percutaneous adsorption through human skin and in vivohuman skin tolerability[J]. Int J Pharm， 2002， 244（1-2）：21-31.