替加氟和替吉奥口服在晚期大肠癌患者维持治疗中的疗效观察

韩文峰 郑亚珍 李朝岗 程晓云 齐幸愉

·论著·

替加氟和替吉奥口服在晚期大肠癌患者维持治疗中的疗效观察

韩文峰 郑亚珍 李朝岗 程晓云 齐幸愉

目的 观察替加氟片、替吉奥胶囊在晚期大肠癌维持治疗中的疗效，毒副反应及药物经济学。方法 晚期大肠癌患者98例经过诱导化疗达到部分缓解(partial response，PR)或稳定(stable disease，SD)后，随机分为替加氟片口服治疗组(替加氟组)、替吉奥胶囊口服治疗组(替吉奥组)及对照组，替加氟组33例患者，替加氟片单药口服维持治疗，直至疾病进展；替吉奥胶囊口服组30例患者，给予替吉奥胶囊单药口服维持治疗，直至疾病进展；对照组35例患者停药观察，比较3组患者的临床疗效、毒副反应。结果 替加氟片组中位无进展生存时间为9.7个月，中位生存期为13.2个月；替吉奥组中位无进展生存时间为10.5个月，中位生存期为13.9个月；对照组中位无进展生存时间为7.8个月，中位生存期为9.8个月；3组中位无进展生存时间及中位生存期比较，替加氟组和替吉奥组差异无统计学意义(P>0.05)，替加氟组和替吉奥组分别与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；毒副反应主要为骨髓抑制、消化道反应及肝功能损伤，替加氟组和替吉奥组比较差异有统计学意义(P<0.05)，替加氟片组毒副反应轻；替加氟组每周期费用低于替吉奥组，替加氟片口服临床应用更经济。结论 晚期大肠癌患者口服替加氟和替吉奥维持治疗均能延长其无进展生存时间和中位生存期，虽然两者疗效无统计学差异，但替加氟片不良反应更小，费用更低；替加氟片口服在晚期大肠癌患者维持治疗中值得推广应用。

替加氟；替吉奥；晚期大肠癌；维持治疗

近年来，随着人们生活方式及饮食习惯的变化，大肠癌的发病率呈现逐年上升的趋势，我国大肠癌的发病率和病死率分别居于恶性肿瘤的第三位和第四位[1]，随着人们健康意识的提高和医疗技术的进步，大肠癌的早期诊断率逐渐提高，但总体来说，晚期大肠癌的发病率仍居高不下，因此化学治疗成为晚期大肠癌的主要的治疗手段，可延长患者生存时间，改善生活质量[2]。本研究观察替加氟片、替吉奥胶囊在晚期大肠癌患者维持治疗中的疗效及不良反应，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月至2015年4月我院肿瘤科收治的晚期大肠癌患者98例。所有入选病例均经过影像学、肿瘤标志物、免疫组织化学检查，并活检取病理确诊为晚期大肠癌患者，98例患者均为腺癌；其中肝转移42例，腹腔淋巴结28例，肺转移10例，骨转移6例，锁骨上淋巴结转移2例，多发转移10例；2组治疗组共63例，男39例，女24例；年龄42～73岁，中位年龄56岁；对照组35例，男23例，女12例；年龄43～74岁，中位年龄57岁；患者KPS评分70～90分；血常规、肝肾功能及心电图检查无明显异常；2组患者性别比、年龄、病理类型、分期及常规检查等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。全组患者预计生存期大于3个月；均存在可测量病灶，具有客观评价的指标，可以进行疗效评价。本研究通过了医院伦理委员会的审查批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者以5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康化疗方案，化疗4～6周期，化疗疗效评价部分缓解(PR)或稳定(SD)的患者98例，随机分为替加氟片口服治疗组33例、替吉奥胶囊口服治疗组30例及对照组35例；替加氟组给予替加氟100 mg，口服，3次/d，连续服用2周，停1周，每2周期后进行疗效评价，有效患者继续给予此方案维持治疗，无不可耐受的不良反应，可长期维持口服，直至疾病进展后改用其他治疗方法。替吉奥胶囊组患者体表面积≤1.25 m2，给予40 mg口服，2次/d；1.25 m2<体表面积<1.5 m2，给予50 mg，口服，2次/d；体表面积≥1.5 m2，给予60 mg口服，2次/d，连服用药2周，停药1周。每2周期进行疗效评价，有效患者继续维持治疗，直至疾病进展后改用其他治疗方法；对照组不予任何治疗，定期复查。

1.3 疗效观察及不良反应评价 患者疗效评价采用RECIST实体瘤客观指标评价标准分为完全缓解，部分缓解(PR)，稳定(stable disease，SD)和进展(progression disease，PD)。疗效评价采用无进展生存时间及中位生存期评价，从患者接受治疗开始至影像学复查疾病进展或死亡为止；比较3组患者的无进展生存时间及中位生存期。药物不良反应采用WHO 抗癌药物毒性反应标准进行评价。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法并描绘生存曲线，通过Log-rank检验进行分层比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床疗效比较 替加氟组中位无进展生存时间为9.7个月，中位生存期为13.2个月；替吉奥组中位无进展生存时间为10.5个月，中位生存期为13.9个月；对照组中位无进展生存时间为7.8个月，中位生存期为9.8个月；3组中位无进展时间及中位生存期比较，替加氟组和替吉奥组差异无统计学意义(P>0.05)，替加氟组和替吉奥组分别与对照组比较，中位无进展生存时间及中位生存期比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1、2。

2.2 不良反应 主要为骨髓抑制、消化道反应及肝功能损伤，替加氟组和替吉奥组比较差异有统计学意义(P<0.05)，替加氟组不良反应轻。见表1。

图1 3组无进展生存时间生存曲线图(月)

图2 3组中位生存时间生存曲线图(月)

3 讨论

大肠癌为常见恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，大肠癌的初治诊断分期Ⅰ期占15%，Ⅱ期占20%～30%，Ⅲ期占30%～40%，Ⅳ期占20%～25%，所以60%～70%患者需要化疗，因此对于初治或复方转移的晚期大肠癌患者，化疗为其重要的治疗方法[3-5]。大肠癌患者经过诱导化疗达到部分缓解或稳定后，如果仅停药观察大部分患者仍将在较短时间内出现进展，进展后治疗更为困难；目前多项研究证实，维持治疗在大肠癌治疗中能明显延长患者无进展生存时间及中位生存期，通过维持治疗，可以使大肠癌基于目前治疗水平取得最佳治疗效果[6-8]。

目前临床上常用替吉奥作为晚期大肠癌的维持治疗药物，替吉奥是一种新型氟尿嘧啶衍生物类口服化疗药物，为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾以1∶0.4∶1的摩尔比组成。其活性成分替加氟是5-Fu的前体药物，口服生物利用度高，研究表明，替吉奥单药治疗结直肠癌的总有效率为36.5%，是治疗消化道肿瘤的临床有效率较高的药物[9]；越来越多的研究显示，替吉奥胶囊在晚期结直肠癌的维持治疗中的作用肯定，使用越来越广泛，但是也存在价格昂贵，低收入患者长期应用无力负担相关费用，同时部分患者口服后具有较大的不良反应，限制了其临床使用。

因此，选择疗效较好、使用方便、不良反应轻、口服给药，尤其癌症患者治疗费用比较昂贵，疗程较长，经济负担较重，常常因经济原因不得不放弃治疗，经济有效、性价比高的药物往往更有实际意义；替加氟片口服给药维持治疗就是一个非常好的选择。替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，作用持久，吸收良好，毒性较低。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/7～1/4[10]。替加氟片是具有携带和服用都比较便捷、有效、不良反应小等优势，尤其是其价格低廉，一般患者经济上都能承受，尤其适用于低收入患者群体。

著名乳腺癌专家江泽飞教授在2015年3月举行的圣加仑会议上有这样一段发言：“我们在讨论医学决策的时候，不仅仅要基于证据，而且要基于经济水平，对一些资源匮乏的国家和地区的患者，我们在制定医疗决策时不见得真的要完全按照企业策划的临床研究来推动发展。”在我国一部分地区，选用价格低得多的替加氟片作为大肠癌的维持治疗更实际，具有更好的药物经济学意义。

本研究显示，替加氟片和替吉奥胶囊口服维持治疗晚期大肠癌临床疗效相似，替加氟片毒不良反应轻，尤其是替加氟片价格低廉，经济条件较差的患者也能够长期维持使用，值得临床推广应用。

1 殷蔚伯主编.肿瘤放射治疗学.第4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008.601-603.

2 石远凯主编.临床肿瘤内科手册.第6版.北京：人民卫生出版社，2015.395-396.

3 Forgacz K,Agrawal AK,Sawicki T,et al.Second-Line Chemotherapy of Advanced Colorectal Cancer:Predictive and Prognostic Factors .Adv Clin Exp Med,2016,25:725-732.

4 Saif MW,Knost JA,Chiorean EG,et al.Phase 1 study of the anti-vascular endothelial growth factor receptor 3 monoclonal antibody LY3022856/IMC-3C5 in patients with advanced and refractory solid tumors and advanced colorectal cancer.Cancer Chemother Pharmacol,2016,78:815-824.

5 Nagata N,Mishima H,Kurosawa S,et al.mFOLFOX6 plus panitumumab versus 5-Fu/LV plus panitumumab after six cycles of frontline mFOLFOX6 plus panitumumab:a randomized phase Ⅱ study of patients with unresectable or advanced/recurrent,RAS wild-type colorectal carcinoma (SAPPHIRE)-study design and rationale.Clin Colorectal Cancer,2017,1.

6 Rosati G,Avallone A,Aprile G,et al.Xelox and bevacizumab followed by single-agent bevacizumab as maintenance therapy as first-line treatment in elderly patients with advanced colorectal cancer:the boxe study.Cancer Chemother Pharmacol,2013,71:257-264.

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8 Nakayama G,Kodera Y,Yokoyama H,et al.Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go strategy and oral S-1 maintenance therapy in advanced colorectal cancer:CCOG-0704 study.Int J Clin Oncol,2011,16:506-511.

9 Yoshino T,Hyodo I,Nishina T,et al.Phase I clinical and pharmacokinetic study of S-1 plus oral leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer.Cancer Chemother Pharmacol,2017,79:107-116.

10 Shigeta K,Hasegawa H,Okabayashi K,et al.Randomized phase II trial of TEGAFIRI (tegafur/uracil,oral leucovorin,irinotecan) compared with FOLFIRI (folinic acid,5-fluorouracil,irinotecan) in patients with unresectable/recurrent colorectal cancer.Int J Cancer,2016,139:946-954.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.13.023

073000 河北省定州市，河北省第七人民医院肿瘤科

R 73-3

A

1002-7386(2017)13-2001-03

2016-12-28)