组织四维动态增强磁共振成像灌注参数与肝癌微血管密度相关性研究

孔源李文美龙莉玲彭鹏张灵雷毅武

作者单位：530021 南宁1广西医科大学第一附属医院放射科；2广西医科大学研究生院

组织四维动态增强磁共振成像灌注参数与肝癌微血管密度相关性研究

孔源1，2李文美1龙莉玲1彭鹏1张灵1雷毅武1

作者单位：530021 南宁1广西医科大学第一附属医院放射科；2广西医科大学研究生院

目的 探讨组织四维动态增强（tissue 4 dimensional-dynamic contrastenhanced，T4D-DCE）磁共振成像（MRI）灌注参数在评估原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）微血管密度（microvessel density，MVD）中的价值。方法 51例PLC患者行T4D-DCEMRI成像，并用Tissue-4D软件分析病灶和正常肝组织的灌注参数：转运常数（Ktrans）、血管外细胞外间隙体积百分比（Ve）、速率常数（Kep），将病灶灌注参数和正常肝组织灌注参数的比值作为病灶相对灌注参数与病理结果进行对比。结果 各灌注参数与PLC病理等级均无相关性（P＞0.05）。Ktrans病灶、Ktrans相对、Kep相对与MVD均存在正相关（r=0.533、0.791、0.717，P＜0.001）。结论T4D-DCE能直观反映PLC的血流灌注信息，在诊断PLC及评估PLC微循环特征中具有重要参考价值。

肝肿瘤；组织四维动态增强磁共振成像；微循环；灌注参数

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤第二位，仅次于肺癌［1］。微血管密度（microvessel density，MVD）是衡量肿瘤内血管多少的指标，与肿瘤的生长、浸润、转移及疗效评定等有密切关系。组织四维动态增强（tissue 4 dimensional-dynamic contrast enhanced，T4DDCE）磁共振成像（MRI）是近年开发的新技术，该技术利用T1加权动态增强扫描快速连续获取组织增强的三维容积信息及其与四维时间信息的关系（时间-信号强度曲线关系）而获取血流的灌注数据，定量分析组织的微循环情况［2］，给诊断及鉴别诊断PLC提供了有效的方法［3］。本研究应用T4D-DCEMRI对PLC患者进行检查，将灌注参数与病理结果进行对比分析，探讨其与PLCMVD的相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

51例经病理学检查证实的PLC患者接受T4D-DCE MRI检查，其中男性42例，女性9例，年龄25～68岁，平均年龄（48.6±9.5）岁。

1.2 仪器与方法

使用Siemens Magnetom Verio 3.0TMRI成像仪，6通道腹部相控阵线圈，钆喷酸葡胺（Gd-diethylenetriamine pentaacetic acid；Gd-DTPA）对比剂。用腹带限制患者腹式呼吸并叮嘱尽可能小幅度平稳呼吸。常规平扫后，采用T4D-DCE行动态增强，参数：三维容积采集快速梯度回波T1加权序列（3D-VIBE-T1WI），TR=4.1ms，TE=1.4 ms，FOV=320mm×291 mm，矩阵=288×183，层厚=3.6 mm，层间隔=0，激励次数=1，翻转角为9°，动态周期数=30，8.5 s/每期，共4min 15 s。动态增强前行3期平扫，翻转角分别为3°、9°、25°，其余参数一致，用于计算T1-Mapping。启动T4D-DCE扫描后于第2周期末注射对比剂Gd-DTPA，剂量0.1mmol/kg体重（约0.2 mL/kg体重），注射速3 mL/s。T4D-DCE扫描全程屏气，期间可快速轻微胸式呼吸换气。

1.3 图像处理及数据测量

在Siemens后处理工作站，用Tissue-4D软件中的Tofts双室模型进行分析。分别测量病灶实体组织的容积灌注参数：转运常数（Ktrans）、血管外细胞外间隙体积百分比（Ve）、速率常数（Kep），并取同层面另一肝叶正常组织为对照，测量其灌注参数。病灶的相对灌注参数为病灶灌注参数与对照组织灌注参数之比，即Ktrans相对=Ktrans病灶/Ktrans对照组织，Kep相对=Kep病灶/ Kep对照组织，Ve相对=Ve病灶/Ve对照组织。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示。PLC的灌注参数与肝癌病理等级的相关性用Spearman秩相关检验，PLC的灌注参数与MVD的相关性用Pearson线性相关。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理组织学结果

51例PLC病理等级中，高分化10例，中分化34例，低分化7例；血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）阴性（-）22例，低度表达（+）25例，中度表达（++）4例，高度表达（+++）0例。

2.2 灌注参数与PLC病理等级的关系

51例PLC患者的病理等级与T4D-DCE灌注参数经Spearman秩相关检验，Ktrans病灶、Kep病灶、Ve病灶、Ktrans相对、Kep相对及Ve相对与PLC病理等级均无相关性。见表1、表2。

表1 51例PLC患者病灶灌注参数与病理等级的相关性（±s）

表1 51例PLC患者病灶灌注参数与病理等级的相关性（±s）

病灶灌注参数 高分化（n=10） 中分化（n=34） 低分化（n=7） r P Ktrans病灶（min-1） 0.403±0.080 0.508±0.143 0.457±0.172 0.158 0.269 Kep病灶（min-1） 1.128±0.509 1.444±0.631 1.267±0.805 0.080 0.576 Ve病灶0.424±0.192 0.405±0.143 0.494±0.221 0.117 0.414

表2 51例PLC患者相对灌注参数与病理等级的相关性（±s）

表2 51例PLC患者相对灌注参数与病理等级的相关性（±s）

相对灌注参数 高分化（n=10） 中分化（n=34） 低分化（n=7） r P Ktrans相对2.704±0.731 3.455±1.466 3.255±1.750 0.126 0.380 Kep相对0.372±0.092 0.574±0.267 0.578±0.426 0.221 0.119 Ve相对7.433±1.894 6.988±2.696 6.482±0.951 -0.133 0.351

2.3 灌注参数与MVD的关系

51例PLC患者的T4D-DCE灌注参数与MVD的相关性经Pearson线性相关分析，Ktrans病灶与MVD存在正相关（r=0.533，P＜0.001）；Kep病灶与MVD无线性相关（r=0.219，P=0.123）；Ve病灶与MVD无线性相关（r=0.150，P=0.295）；Ktrans相对与MVD存在正相关（r=0.791，P＜0.001）；Kep相对与MVD存在正相关（r=0.717，P＜0.001）；Ve病灶与MVD无线性相关（r=-0.155，P=0.278）。

3 讨论

肝脏组织有三个间隙，即血管内间隙、血管外细胞外间隙（extracellular extracellular space，EES）、细胞内间隙。由于对比剂Gd-DTPA不能进入细胞内间隙，我们选用双室模型即血管内间隙和血管外细胞外间隙。通过这种血流动力学模型对比剂可以从血管内间隙渗透到EES，也可从EES回流入血管内间隙。整个动力学过程都可用数学模型建立，算出多个量化的灌注参数，反映血流速度和血管表面渗透能力等微循环功能［4］。本研究中T4D-DCEMRI的模型为Tofts单输入双室模型，主要有三个量化灌注参数：⑴对比剂容积转运常数Ktrans，单位为min-1，代表对比剂从血管内的血浆到血管外细胞外间隙的速度，主要反映血流速度及血管表面渗透性，能直观显示肿瘤微血管通透性程度；⑵速率常数Kep，单位为min-1，代表渗透到血管外细胞外间隙的对比剂再次回流到血管内的通过率；⑶血管外细胞外容积比Ve，代表对比剂渗透到血管外细胞外间隙的容积与整个血管外细胞外容积的比值。三者关系为Kep=Ktrans/Ve［5-6］。

正常肝脏组织大约四分之三由门静脉供血，四分之一由肝动脉供血，而PLC绝大部分由肝动脉供血。肿瘤的恶性程度越高，需要的营养物质和血供越多，肿瘤分化程度越低，肿瘤血供可能越丰富。有研究［7-8］表明，从高分化PLC进展到中分化PLC过程中，肿瘤组织的动脉供血确实逐渐增多。但Asayama等［9-10］用CT肝动脉造影研究PLC时，发现在中分化进展到低分化的过程中，动脉血供反而减少。因为肿瘤在高分化和中分化时以有氧代谢为主，在低分化时存在大量的无氧酵解［11］，使低分化时血供反而降低。以上研究提示灌注参数与PLC病理等级无相关性，与本研究结果一致。

MVD的大小反映肿瘤新生血管的多少，肿瘤新生血管管壁发育不成熟，通透性高［12］，根据这个理论可以预见Ktrans、Kep与MVD呈正相关。本研究中Ktrans病灶、Ktrans相对、Kep相对值与MVD呈正相关，但Ktrans相对、Kep相对的r值较Ktrans病灶大，具有更高的相关度。这可能是因为相对灌注参数排除了系统误差的影响，更能反映病灶的实际情况。而影响Ve值大小的因素比Ktrans和Kep值复杂，还与EES的构成有关，所以Ve值与MVD无统计学意义上的相关性。

T4D-DCE可直观反映PLC的血流灌注信息，在评估PLC微循环特征中具有重要参考价值，可为临床进一步治疗提供有效的参考。

［1］ 刘波，杨扬.肝细胞肝癌肿瘤新生血管与抗癌治疗［J］.中华肝脏外科手术学电子杂志，2013，2（4）：54-56.

［2］ Paldino MJ，Barboriak DP.Fundamentals of quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging［J］.Magn Reson Imaging Clin N Am，2009，17（2）：277-289.

［3］ 孔源，李文美.磁共振动态增强成像在原发性肝癌诊断的应用研究［J］.中国临床新医学，2016，9（5）：387-390.

［4］ Luypaert R，Sourbron S，Makkat S，et al.Error estimation for perfusion parameters obtained using the two-compartment exchangemodel in dynamic contrast-enhanced MRI：a simulation study［J］.Phys Med Biol，2010，55（21）：6431-6443.

［5］ Luypaert R，Sourbron S，Makkat S，etal.Error estimation for perfusion parameters obtained using the two-compartment exchange model in dynamic contrast-enhanced MRI：a simulation study［J］.Phys Med Biol，2010，55（21）6431-6443.

［6］ 张薇，张龙江，罗松，等.动态对比增强磁共振成像对原发性肝癌的评估应用［J］.医学研究生学报，2014，27（7）：702-705.

［7］ Matsui O.Imaging ofmultistep human hepatocarcinogenesis by CT during intra-arterial contrast injection［J］.Intervirology，2004，47（3-5）：271-276.

［8］ Tajima T，Honda H，Taguchi K，et al.Sequential hemodynamic change in hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules：CT angiography and pathologic correlation［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，178（4）：885-897.

［9］ Asayama Y，Yoshimitsu K，Irie H，et al.Poorly versus moderately differentiated hepatocellular carcinoma：vascularity assessment by computed tomographic hepatic angiography in correlation with histologically counted number ofunpaired arteries［J］.JComputAssist Tomogr，2007，31（2）：188-192.

［10］Asayama Y，Yoshimitsu K，Nishihara Y，et al.Arterial blood supply ofhepatocellular carcinoma and histologic grading：radiologic-pathologic correlation［J］.AJR Am JRoentgenol，2008，190（1）：W28-34.

［11］Asayama Y，Yoshimitsu K，Nishihara Y，et al.Arterial blood supply of hepatocellular carcinoma and histologic grading:radiologicpathologic correlation［J］.AJR Am J Roentgenol，2008，190（1）：W 28-34.

［12］马捷，周晓军，张泰和，等.人肝癌组织中CD34和血管内皮生长因子的表达及微血管密度的病理意义［J］.中华病理学杂志，2000，29（4）：248-251.

［2017-02-09收稿］［2017-03-23修回］［编辑 江德吉］

Correlation of m icrovessel density w ith tissue perfusion parameters determ ined using 4-dimensional dynam ic contrast-enhanced MRI in primary liver cancer

Kong Yuan1，2，LiWenmei1，Long Lingli1，Peng Peng1，Zhang Ling1，Lei Yiwu1（1Department of Radiology，the First Affiliated Hospital of GuangxiMedical University；2Graduate School of GuangxiMedical University，Nanning 530021，P.R.China）

LiWenmei.E-mail：liwenmei@126.com

Objective To study the value of 4-dimensional dynamic contrast-enhanced（T4D-DCE）MRI for evaluatingmicrovessel density in primary liver cancer.Methods T4D-DCEMRIwas used to examine 51 patients.The following perfusion parameters were compared between lesion tissue and normal liver tissue as a reference：transfer constant，Ktrans；volume of extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve；and the rate constant，Kep.The ratios of parameter values between lesion and reference tissue were calculated，and compared with pathology results.Results The perfusion parameterswere showed no correlation with pathological grades.Lesion Ktrans correlated positively with microvessel density（r=0.533，P＜0.001），as did the Ktrans ratio（r=0.791，P＜0.001）and the Kep ratio（r=0.717，P＜0.001）.Conclusion T4D-DCEMRIcanmeasure blood perfusion in primary liver cancer and may be a useful tool for diagnosis and assessmentofmicrocirculation.

Liver neoplasms；4-dimensional dynamic contrast-enhanced MRI；Microcirculation；Perfusion parameters

R737.5

A

1674-5671（2017）02-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.13

广西壮族自治区教育厅高校科研重点资助项目（ZD2014028）

李文美。E-mail：liwenmei@126.com