浅议真实世界研究

康德英

作者单位：610041 成都 四川大学华西医院循证医学中心

浅议真实世界研究

康德英

作者单位：610041 成都 四川大学华西医院循证医学中心

康德英，研究生导师，四川大学华西医院循证医学中心研究员（专职四级）。任中华医学会临床流行病学分会委员，四川省临床流行病学专业委员会副主任委员，世中联疗效评价委员会常务理事，《中华流行病学杂志》等4本期刊编委，兼《中华医学杂志》（英文版）、Journal of Digestive Diseases等8本国内外医学期刊特约审稿人。先后获省部级科技进步奖二等奖2项、三等奖2项；主编医学8年制规划教材《循证医学》2部，副主编《临床流行病学》国家级规划教材/专著4部；发表SCI论文20篇。

真实世界研究；实效性，随机对照试验；注册研究；倾向评分

随着医学模式的转变和新健康观的出现，我国的疾病谱也从过去的以急性传染性疾病为主转变为以慢性非传染性疾病占主导地位，特别是恶性肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病等呈现逐年上升趋势。例如，我国恶性肿瘤世界标化发病率和标化死亡率分别为187.8/10万和111.3/10万，均高于世界平均水平（182.0/10万和102.4/10万）。同时由于我国人口基数庞大，恶性肿瘤发病绝对数量在全球的占比达25.5%，而肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、脑与中枢神经系统肿瘤的占比均超过了34.0%；因恶性肿瘤死亡例数占比为26.7%，而其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌在全球的占比超过了35.0%［1］。以肝癌为例，肝癌患者例数和死亡例数在所有恶性肿瘤中均位列第二，全球每年新发肝细胞癌病例约748 300例，死亡约695 900例［2］。

目前，针对肝癌的临床治疗手段较多，主要有手术治疗（精准肝切除、腔镜下肝切除以及联合肝脏离断和门静脉结扎的分期肝切除术（associating liverpartitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）、局部治疗（局部切除、局部消融）、放疗和靶向治疗等，但临床效果差强人意，除肝移植外仅有10%～20%的病例有根治性切除的机会，总体生存率仅为15%［3］。因此进一步提高各种防治措施的实际效果、开展肿瘤防治有效性和安全性的临床研究，特别是高质量的临床研究，具有十分重要的现实意义。

特别是在倡导循证个体化实践的今天，临床研究证据已成为指导临床实践的重要参考。如美国国立综合癌症网（NCCN）根据最新肿瘤研究成果、高质量证据以及专家共识定期发布临床实践指南，以指导临床医生进行临床决策。随着新的临床研究证据的出现，每年加以更新，如2015年NCCN指南制订小组综合了近470篇临床研究文献，并据此更新了肝胆肿瘤NCCN临床实践指南，其中对肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）给出了一系列建议，重要更新点包括以下几点：⑴明确了超声检查作为肝细胞癌筛查首选方式的重要性；⑵强调局部治疗在非手术治疗方式中的重要性并更新经动脉放射栓塞（transarterial embolization/chemoem-bolization，TARE）、调强放射疗法（intensity modulated radiation therapy，IMRT）及质子束疗法（proton beam therapy，PBT）等治疗手段［4］。这其中，近470篇临床研究文献成为指南更新的主要证据源和重要参考依据。当然最终推荐意见的形成取决于证据质量（高质量、中等质量、低质量、极低质量）、利弊均衡分析、患者价值观/意愿以及成本等综合判定的结果［5］。其中证据质量是基础，如强烈推荐意见的前提是证据至少为中等质量。然而相关证据不足、证据质量参差不齐等是指南制定和更新乃至实践循证医学的普遍性问题。按照循证医学的证据分级，“最佳证据”来自随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）及其系统评价。RCT被认为是干预性研究的金标准方案。然而尽管每年发表超过19 000篇RCT及系统评价，但成为指南参考证据仅占40%，指南中超过60%的推荐意见是基于低质量证据以及专家意见［6］。这是因为RCT本身仍有一定局限性：首先，RCT的外部真实性差，结果外推受限。鉴于其研究对象是高度选择的，只代表典型患者，多是病情相对较重的，未必代表真实世界患者；同时疗效评价的重点是功效（efficacy），而非真实效果或实际效果（effectiveness）。其次，执行难度大、可行性差，如伦理问题限制、研究对象有限/样本量太小、观察时间短且观察范围窄、霍桑效应突出、试验费用昂贵等一系列问题，使RCT不再是解决所有临床问题的“灵丹妙药”。特别是在肿瘤研究领域，由于伦理学限制，RCT的可行性大打折扣。事实上在该领域，非RCT研究数量远多于RCT研究。即使有为数不多的RCT，但由于在试验过程中的重要环节均可能偏离临床实际，导致RCT结果的推广应用价值降低。特别是在以下环节，均或多或少出现与临床实际脱节的情况：⑴试验实施地点、场所及具体环境（包括卫生服务与卫生保障系统、参与医院类型和参与医生级别）等容易脱离临床实际。试验地点场所独特、临床试验机构过于集中，如限定于大型高水平医院，若让那些医疗技术条件好、设备齐全的大医院以及经验丰富的高水平医生参与，会使一些不良反应的发生大为减少，实际发生率被严重低估［7］。⑵试验对象的入选及其特征代表性差，与临床脱节。试验对象的代表性如何，常取决于样本来源以及纳入/排除标准的设置是否合理等。样本量大且对象来源广泛，则试验样本对真实世界患者人群的代表性强。相反，样本量小、纳排标准过于严格，入选试验的研究对象代表性变差，比较集中于年轻、病情轻、合并症少、病程短的患者［7］。⑶实施的具体诊治措施与临床实际脱节。临床试验过程中，无论试验组还是对照组，在剂量、给药途径、疗程、有无额外辅助检查或治疗措施、实施干预的医护人员资历和水平等均不能特殊化，否则会偏离临床实际，如额外增加预防手足综合征的辅助措施以确保试验对象的依从性，或随访过程中超常规增加影像检查次数。⑷设置的试验结局指标及不良反应指标不合理，如缺乏长效指标、患者主观评价或生存质量等主观指标等的设置。临床试验设置的结局观察指标，往往以短效生物学指标、中间替代指标等为主。而临床关注的则是长效、重要的临床结局事件，如药物干预高血压病，临床关注的是心、脑、肾等重要器官受损的不良事件发生率以及病死率等长效指标，而在临床试验中却多以收缩压/舒张压下降值等短效生物学指标为主，与临床需要脱节。

因此，尽管RCT是干预性研究的金标准方案，但由于其本身存在的一些局限性，临床迫切需要非RCT证据，特别是能真实反映临床实际并在真实临床环境下其结果能够重现的真实世界研究证据。

1 真实世界研究

顾名思义，所谓真实世界研究（real world study，RWS）就是在临床真实条件与现实环境下比较和选择不同医疗手段的过程及其结局研究。早在1967年Botts和Edlavitch就指出临床试验条件可能与真实环境不同，临床医生尝试开展临床试验时，应考虑“the conditions of controlled experiments are not varied as the conditions that clinicians encounter”［8］。同年Schwartz等［9］首次将临床试验按照其用途分为解释性/功效性临床试验（explanatory trial）和实用性/实效性临床试验（pragmatic trial），从而拉开了真实世界研究的序幕；认为两类临床试验的区别在于回答了不同的临床问题，前者回答的是“can itwork”，旨在探讨一项干预措施的功效/效能（efficacy）；而后者回答的则是"does itwork"，旨在确认一项干预措施是否真实有效或实际效果如何。按此标准，目前RCT中绝大多数（99%）属于前者，而实效性临床试验只占1%左右。尽管真实世界研究的提出到现在已近50年，但对真实世界研究的认识以及真实世界研究证据的应用方面等仍存在诸多误区，如直接将观察性研究、临床大数据库分析等同于真实世界研究，甚至认为将来真实世界研究将取代RCT等。

那么，如何正确认识真实世界研究呢？首先要界定真实世界（realworld setting），即真实的临床医疗环境（自然条件和真实环境），它不同于RCT中的“医疗控制环境/理想环境”。因此，真实世界研究就是在实际医疗环境中，对具体医疗干预和实际操作及其结果所开展的评估研究。它就像垂钓者在自然河流和湖泊中钓鱼（实效），而临床试验则相当于在鱼塘或养鱼池中垂钓，鱼密度、喂食频率、饲料等受人为高度控制，垂钓效率（功效/理论效果）自然高。

与传统意义上的临床研究相比，真实世界研究特色鲜明。⑴特色1：真实世界研究的研究问题来自临床实践，更接地气（they compare treatment choices that clinicians face everyday）。如患者所接受的一线治疗方案中，何种方案确实有效?所有患者对治疗的反应是否相似?对哪类患者特别有效？长期的有意义的健康结果?有无罕发不良事件发生?等。⑵特色2：真实世界研究的PICOS要素组成更具特色。如P（patients，P）研究对象来自真实环境（include a wide variety of study participants drawn from a range of practice settings），样本对真实世界患者人群具有代表性，同时患者来源及场所具备多样性；I/C分别为干预措施（Intervention，I）和对照措施（Control，C）。这里的“干预”包括患者实际接受的所有医疗措施，能最大限度还原临床自然图景。对照措施一般选择阳性或平行对照措施；O（Outcome，O）为“最终的结果/产出”，既包括那些能直接体会和最关心的医疗结果（痊愈、死亡、生存质量），也包括为取得这些结果所付出的各种努力（如时间、成本费用、生活能力等）；S（Study design，S）为研究方案，主要是观察性研究设计，当然基于真实世界的实效性随机对照临床试验（pragmatic clinical trial）也日益受到业界的关注，近年来呈逐年上升的趋势。

2 真实世界研究方法

如上所述，真实世界研究理念的出现，到现在已近50年。所采用的研究方法主要是直接借用常规临床研究方法，包括观察性研究和试（实）验性研究。其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、病例系列、横断面研究）和分析性研究（队列研究、注册研究、巢式病例对照研究、病例对照研究）。

当然，观察性研究设计是真实世界研究中广泛使用的设计类型。在真实条件下，常用观察性研究设计方案，系统收集相关数据（如患者登记、医院病历、医保数据等）和开展流行病学研究等。观察性研究设计方案中若按照论证强度从高到低依次为前瞻性队列研究（注册研究）、回顾性队列研究（注册研究）、巢式病例-对照研究、横断面研究、病例系列及病例个案报告等。除此之外，还有一些改良的设计方案，如续断性时间序列（interrupted time series）也被用于观察性真实世界研究。

近年来，越来越多的注册或登记研究（registry study）用于真实世界研究，这种设计方案是队列研究的一种改良，即观察性队列研究的设计模式辅以临床试验病例报告表（case report form，CRF）的数据采集方式。如法国一项基于150万糖尿病患者长达4年的前瞻性注册研究显示，与服用其他降糖类药物的患者相比，服用艾可拓患者患膀胱癌的风险明显增加22%，且有统计学意义［10］。

回顾性队列研究在真实世界研究中也屡见不鲜，其论证强度仅次于前瞻性队列研究。如有大型回顾性观察研究结果显示，肝癌患者行肝部分切除术后5年存活率＞50%；对于肝功能较好的早期肝癌患者，5年存活率甚至可达到70%［11］。但对于可切除的多发肝癌和已出现血管侵袭的患者，肝部分切除术尚存在争议。如另一项回顾性观察研究发现，对于直径≤5 cm的单个肿瘤或3个以内直径≤3 cm的肿瘤行肝部分切除术的5年总存活率可达81%［12］，因此，2015年新版NCCN指南指出，满足上述特点的HCC患者可考虑行肝部分切除术，但术前必须谨慎评估。除上述观察性研究外，真实世界研究还可选择试（实）验性研究，即真实世界的临床试验，首推实效性临床试验（pragmatic randomized clinical trials，PRCT），其理论假设和试验设计均基于日常临床实践，所设置的结局指标也是从临床实际出发，侧重于分析真实世界里的实际效果，但有可能在试验过程中遭受过多混杂和偏倚因素的干扰，从而影响结果的真实可靠性。与功效性RCT相比，实效性RCT有如下特点：⑴研究对象的纳入/排除标准宽松；⑵拟应用干预措施灵活；⑶干预措施实施者的熟练程度贴近临床实际，不搞特殊化；⑷对照措施的选择及其应用灵活；⑸对照措施实施者的业务熟练程度接近临床实际，不搞特殊化；⑹随访力度/强度有保障；⑺主要结局指标的性质符合临床需要（长效/终点）；⑻不刻意制定维持及测量研究对象依从性的相关策略；⑼不刻意制定维持及测量研究实施者依从性的相关策略；（10）用于评估主要结局数据集和分析类型是意向性分析（intention to treat，ITT）。目前有关实效性RCT无论是研究数量还是发表数量其占比还比较低，但近年呈快速增长之势。特别是以大样本（数千到数万不等）、阳性对照（或互为对照）、随访时间长（长达数年甚至数十年）等为主要特点的PRCT增长速度较快［13］。

除了上述常规临床研究方法外，近年来随着医学大数据的兴起，基于医疗管理信息数据库的信息分析与大数据挖掘也成为真实世界研究的一个重要发展方向。例如在美国基于Medco数据库的大数据分析有一系列重要发现。如氯吡格雷（PlavixTM）是一种广泛使用的药物，用于预防心脏病发作或中风。研究者基于该数据库构建了两个队列，单用氯吡格雷队列以及氯吡格雷和质子泵抑制剂联用队列，结果发现联用发生心脑血管不良事件（卒中、心梗）风险较单用氯吡格雷增加50%［14］。

事实上基于医疗管理信息数据库和大数据分析主要分两种方式：⑴在回顾性数据库的基础上，重新构建回顾性队列研究［14］、巢式病例-对照研究或病例对照研究；⑵对于无法重构为回顾性队列研究、病例对照研究的大数据，考虑用数据挖掘方法进行分析。但应注意，数据挖掘分析是关联分析而非因果推断分析，事先不预设理论假设，直接让数据说话存在一定风险。加之大数据库事先缺乏规范，一些重要数据不完整甚至缺失，同时数据库中流水账式的记录在准确性、数据质量、真实可靠程度常无法判断，常导致评价结果出现偏差。如在Nature杂志发表的有关Google点击量和流感发病人数间的关联模型［15］，截至2012年流感趋势（Google Flu Trends，GFT）模型是成功的；但2013年预测失败，相比于2013年实际的流感趋势，GFT的预测偏差高达140%。由此，“大数据成功运用的典范”变成了“大数据缺陷的典范”。

3 结语

真实世界研究作为一种研究理念，从其提出至今，已逐渐为临床业界所接受，并被运用于临床研究和循证医学实践。但对真实世界研究的认识和理解还存在一些偏差，要么过分夸大真实世界研究的价值，认为真实世界研究证据最接近临床实际，将真实世界研究等同于真实研究，认为真实世界研究比传统的临床试验结果更为可信；要么走入另外一个极端，认为真实世界研究的内部真实性较差，设计方案不严谨、方法学存在先天缺陷或不足，偏倚难以避免，因而贬低真实世界研究证据的实际作用和临床价值。本文旨在抛砖引玉，希望对正确理解和应用真实世界研究有所帮助，以期进一步促进我国真实世界研究的开展和相关证据的转化应用。

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［2017-03-02收稿］［2017-03-20修回］［编辑 罗惠予］

R181.2；R730.1

A

1674-5671（2017）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.04