炙甘草汤联合胺碘酮治疗阵发性心房颤动及对心房重构的影响

陈婷+常征利+范秀花+杜飚

[摘要] 目的 觀察炙甘草汤联合胺碘酮治疗阵发性房颤的临床疗效，并探究其对心房重构的影响。 方法 采用平行、随机、对照试验方案，选择符合阵发性房颤（气阴两虚证）诊断标准患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例，给予基础治疗的同时，治疗组给予炙甘草汤联合胺碘酮治疗，对照组单用胺碘酮治疗，疗程4周。治疗前、后记录每例患者的临床症状、房颤发作次数及持续时间，测量最大P波时限及P波离散度，测定高敏C反应蛋白、N末端B型利钠肽前体、醛固酮水平变化情况。记录治疗前后三大常规、肝、肾功能等安全性指标与不良反应事件。 结果 治疗组总有效率为90.00%，对照组为70.00%，治疗组优于对照组（P<0.05）。两组患者Pmax及Pd均较治疗前缩短，且治疗组改善更显著（P<0.05）。治疗组患者hs-CRP、NT-proBNP、Ald水平均较治疗前下降，对照组NT-proBNP及Ald水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应情况比较，无统计学差异（P>0.05）。 结论 炙甘草汤联合胺碘酮治疗阵发性房颤有效减少房颤发作次数及持续时间，其作用机制可能通过缩短Pd及Pmax、降低hs-CRP、BNP、Ald水平从而抑制心房重构。

[关键词] 炙甘草汤；胺碘酮；阵发性房颤；心房重构

[中图分类号] R259 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）15-0118-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Zhigancao decoction combined with amiodarone in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation andto explore its effect on atrial remodeling. Methods A total of 60 patients with paroxysmalatrial fibrillation（Qi and Yin Deficiency） were selected according to parallel， randomized， controlled trial protocol randomly and divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The patients in both groups were given the basic treatment. The treatment group was given Zhigancao decoction combined with amiodarone treatment at the same time， while the control group was treated with amiodarone alone for 4 weeks. The clinical symptoms， the number and duration of atrial fibrillation of each patient before and after treatment were recorded. The maximum P wave duration and P wave dispersion were measured. The changes of the levels of high sensitivity C-reactive protein， N-terminal B-type natriuretic peptide and aldosterone were measured. The safety parameters and adverse events were recorded before and after treatment. The three routine examinations， safety indicators including liver and kidney function and adverse events before and after treatment were recorded. Results The total effective rate（90.00%） in the treatment group was better than 70.00% in the control group（P<0.05）. Pmax and Pd in both groups were shorter than those before treatment， and the improvement was more significant in the treatment group（P<0.05）. The levels of hs-CRP， NT-proBNP and Ald in the treatment group were lower than those before treatment， and the levels of NT-proBNP and Ald in the control group were significantly lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Adverse reaction of two groups had no statistical difference（P>0.05）. Conclusion Zhigancao decoction combined with amiodarone in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation can effectively reduce the number and duration of atrial fibrillation. The mechanism may be by shortening the Pd and Pmax， and reducing hs-CRP， BNP， Ald levels to inhibit atrial remodeling.

[Key words] Zhigancao decoction； Amiodarone； Paroxysmal atrial fibrillation； Atrial remodeling

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。阵发性房颤（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）是指AF发作时持续时间小于7 d，一般在48 h内恢复窦性心率，但常反复发作或转为持续性AF[1]。PAF发病率为1%～2%，随年龄增高呈显著增长趋势，65岁以上人群发病率高达5%[2]。PAF发作时常出现心悸、胸闷、头晕等症状，发作持续时间超过48 h可导致心房内附壁血栓形成，从而增加脑动脉栓塞的风险。因此，尽早复律和预防复发是治疗PAF主要目标。西药治疗PAF疗效确切，但同时具有明显的致心律失常作用及不良反应，临床使用有较大的限制。炙甘草汤出自《伤寒论》，是治疗心动悸、脉结代的经典方剂，本研究发现炙甘草汤联合胺碘酮治疗PAF疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用平行、随机、对照方案，收集从2015年7月～2016年7月我院门诊及住院就诊的阵发性房颤患者60例，经我院伦理委员会的审查和批准，所有患者均签署了知情同意书。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各30例。治疗组男19例，女11例；平均年龄（54.1±7.7）岁，平均病程（2.6±1.5）年，原发病：冠心病18例，高血压性心脏病7例，特发性房颤5例；对照组男16例，女14例；平均年龄（52.2±6.5）岁，平均病程（2.9±1.8）年，原发病：冠心病16例，高血压性心脏病8例，特发性房颤6例；两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①西医诊断标准 符合2015年《心房颤动：目前的认识和治疗建议》PAF的诊断标准[3]，至少有2次常规心电图或动态心电图证实；②中医诊断标准 符合《中药新药临床研究指导原则（第二辑）》[4]治疗心悸临床研究指导原则中中医辨证属气阴两虚者，症见：心悸气短，动则加剧，乏力口渴，舌淡或稍红，苔白，脉沉细弱或结。

1.3 排除标准

心功能Ⅳ级、急性心肌梗死、低血压、严重肝肾功能不全、电解质紊乱、高度房室传导阻滞、预激综合征、病态窦房结综合征、长QT综合征、慢性肺部疾病患者；瓣膜病、甲状腺功能亢进及创伤手术引起的房颤；正在服用抗心律失常药物在5个半衰期内的患者。

1.4 治疗方法

基础治疗：两组患者均给予原发病的基础治疗，如降压、降脂、降糖、抗凝等药物治疗。两组均不用其他抗心律失常药。对照组：口服盐酸胺碘酮片（杭州赛诺菲，批号：150176），第1周每次0.2 g，每日3次；第2周每次0.2 g，每日2次；第3、4周每次0.2 g，每日1次。治疗组：在对照组的基础上服用炙甘草汤（炙甘草30 g，党参30 g，生地50 g，阿胶15 g，麦冬20 g，桂枝20 g，麻仁30 g，生姜10 g，大枣15 g）水煎服，每日1剂。疗程4周。

1.5 评价指标

1.5.1 安全性观测 （1）一般检查项目：体温、血压、心率、呼吸；（2）三大常规，肝、肾、甲状腺功能检查。以上指标于治疗前1周内和治疗后1周内各检测记录1次。（3）不良反应：包括不良反应的发生时间、原因、表现程度（1～4级）以及是否影响试验的进行和处理措施。

1.5.2 疗效性观测 ①观察期间每周门诊随访1次，常规作心电图，并记录1周内房颤发作次数、持续时间等情况。若服药期间出现胸闷、心悸、头晕等症状则立即与医生联系，检查确认有无心房颤动发作。治疗前、后各作1次动态心电图。②治疗前、后常规心电图测量P波最大时限（Pmax）及P波离散度（P wave dispersion，Pd）。Pd测量方法：患者在安静状态下（恢复窦性心律超过24 h以上）同步记录12 导联体表心电图，取基线平稳、图形清晰的心动周期进行测量采样，每一导联至少测量3个P波，取平均值。测量12导联P波时限确定Pmax与Pmin，Pd=Pmax-Pmin。③治疗前、后患者在清晨空腹清醒时、窦性心律情况下抽取外周静脉血，测定血浆高敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、N末端B型利钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、醛固酮（aldosterone，Ald）。

1.6 疗效判定

参照《中药新药临床研究指导原则（第二辑）》[4]中治疗心悸临床研究指导原则拟定。①显效：症状体征消失，心房颤动不发作，心电图或者动态心电图检查正常。②有效：症状体征消失大部分消失，心房颤动发作次数减少50%以上或动态心电图检查心房颤动总负荷较治疗前下降50%以上。③无效：症状和动态心电图或心电图无变化或加重。总有效率=（显效+有效）/总例数。

1.7 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。定量资料采用均数（x）描述平均水平，采用标准差（s）描述变异程度；经检验（检验水准为0.05），资料均满足正态性和方差齐性，故使用两独立样本t檢验进行组间比较，组内治疗前后采用配对t检验。等级资料（即疗效指标）组间比较则采用两独立样本的秩和检验；P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组总有效率为90.00%，对照组总有效率为70.00%，治疗组优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后Pd及Pmax比较

两组患者Pmax及Pd均较治疗前缩短，且治疗组改善更显著（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后hs-CRP、NT-proBNP、Ald比较

治疗组患者hs-CRP、NT-proBNP、Ald水平均较治疗前下降，对照组NT-proBNP及Ald水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 安全性指标

两组患者治疗前、后均进行三大常规及肝、肾、甲状腺功能检查，其中对照组出现1例促甲状腺激素下降和1例心动过缓，属于胺碘酮不良反应，其余指标无明显异常。两组患者均有1例出现便秘、食欲下降等消化道症状，但持续时间短，考虑为胺碘酮反应，未停药或减量即可恢复，两组不良反应情况比较，无统计学差异（P>0.05）。

3 讨论

PAF属于中医学“心悸”、“怔忡”等范畴，临床常出现心悸、头晕、胸闷、气短等症状，并且大幅增加了缺血性卒中的风险，是一类严重威胁人类健康的疾病。现代医学对PAF开展了广泛而深入的研究，射频消融、起搏治疗及外科手术解决了部分PAF的治疗问题，但因其价格昂贵，技术要求高，在基层医疗单位难以普及推广。因此，药物治疗仍是我国目前治疗PAF的主要手段。现有证据显示胺碘酮治疗PAF的疗效优于其他抗心律失常药[5]，但由于胺碘酮心外不良反应发生率较高，且不良反应较大，大大限制了胺碘酮的临床使用。面对PAF的发病机制尚不明确、药物不良反应多的难题，如何应用中医药治疗PAF已成为现在医学界的研究潮流。炙甘草汤又名复脉汤，源于汉代张仲景《伤寒论·辨太阳病脉证并治》，原文曰：“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”炙甘草汤重用炙甘草为甘温益气、缓急养心的君药；用生地、麦冬、麻仁、阿胶以滋阴养血，资生化之源；用人参、大枣，健脾益气，共为臣药；桂枝、生姜、清酒为佐，以温心阳通血脉。诸药合用，甘润、辛燥并用，温而不燥，滋而不腻，益心气，补心血，滋心阴，温心阳，使气血充沛，血脉畅通，脉始复常，故又名复脉汤。本研究发现炙甘草汤联合胺碘酮治疗PAF可有效减少房颤发作次数及持续时间，疗效显著。

房颤的发生能改变心房原有的电学和组织学特性，使颤动波维持稳定或终止后很快复发，称为心房重构。心房重构早期表现为以电生理及离子通道特征发生变化的电重构，晚期则表现为心房纤维化、淀粉沉积、细胞凋亡等组织结构改变的结构重构。心房的电重构与结构重构是PAF发生的病理生理学基础。电重构主要包括心房有效不应期和动作电位时限缩短、动作电位传导速度减慢、不应期离散度增加等电生理特征的改变，有利于房颤的发生和持续。Dilaveris PE等[6]于1998年首次提出心电图指标Pd，是指同步记录的体表12导联心电图中，不同导联中测定的 P 波最大时限与 P 波最短时限之间的差值。现有研究认为，Pmax与Pd反映了心房内局部传导延缓和心房内存在部位依从性非均质电活动，是预测阵发性房颤的有效指标[7]。本研究应用炙甘草汤联合胺碘酮对PAF患者进行干预治疗4周后，发现比单用胺碘酮治疗缩短Pmax及Pd更为显著，从而抑制心房电重构，有效预防房颤的复发。

心房结构重构主要表现为心房肌细胞超微结构的改变，包括心房肌细胞退行性变，内质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。除心肌细胞改变外，房颤患者的心房肌间质也有明显变化，可导致间质纤维增生，心房增大[8]。房颤时心房肌组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活[9]，引起细胞内钙浓度升高、细胞肥大、凋亡、细胞因子释放、炎症、氧化应激，并对离子通道和缝隙连接蛋白产生调节作用，促进心房结构重构和电重构[10-11]。研究证实，Ald可促进成心肌纤维细胞分裂增殖导致心肌纤维化，原发性醛固酮增多症患者的房颤发生率是对照组的12倍，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可通过减轻心房重构，降低部分患者的房颤发生风险[12]。另外研究发现，房颤时心房肌组织存在炎性细胞浸润，提示炎症与房颤之间可能存在相关性[13-16]。Engelmann MDM等[17]发现房颤患者血清炎症因子水平升高，增加的血清CRP水平可预测房颤进展以及房颤消融和电复律后复发情况。心房发生结构重构，心房肌细胞肥大、纤维化和炎症浸润张力升高，因而激活心房肌细胞合成、释放 BNP。Mabuchi N等[18]研究表明通过测定复律前BNP水平，可以预测心衰患者复律后AF复发的危险。Jourdain P等[19]还证实 BNP水平可以预测孤立性AF患者直流电转复后的疗效。血清BNP 浓度可以准确反映心脏受到的牽张力，对PAF患者的诊断和评估、预测复律后复发有着重要的临床价值[20]。因此，CRP、BNP及Ald既是影响PAF患者心房重构的重要因子，也是反映PAF发生、进展及预后的重要监测因子。

本研究结果显示治疗组患者治疗后血浆hs-CRP、BNP、Ald水平均较治疗前明显下降，提示炙甘草汤联合胺碘酮可能通过降低血浆hs-CRP、BNP、Ald水平，抑制心房结构重构，从而起到治疗作用。

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