替诺福韦、替比夫定妊娠期口服对HBV母婴传播的阻断效果及安全性比较

陈文静，宋淑荣，何虹，梁茜

(天津市第三中心医院，天津 300170)

替诺福韦、替比夫定妊娠期口服对HBV母婴传播的阻断效果及安全性比较

陈文静，宋淑荣，何虹，梁茜

(天津市第三中心医院，天津 300170)

目的 比较替诺福韦、替比夫定妊娠期口服对乙肝病毒(HBV)母婴传播的阻断效果及安全性。方法 153例HBV感染的孕妇，其中替诺福韦组30例、替比夫定组79例、对照组44例。替诺福韦组孕妇口服替诺福韦300 mg/次，1次/d，服药直至分娩；替比夫定组孕妇口服替比夫定600 mg/次，1次/d，服药直至分娩；对照组孕妇不给予治疗。各组婴儿出生后立即注射100 IU乙肝免疫球蛋白，并按照免疫规划程序注射乙肝疫苗。在服药前、服药第6周、分娩前，检测各组孕妇血清HBV DNA、ALT、Cr水平。比较三组患者分娩婴儿的性别、身高、体质量。在婴儿出生时、出生7个月、出生12个月，观察血清HBV DNA≥100 IU/mL及HBsAg、HBeAg阳性例数。记录母婴不良反应发生情况。结果 在服药第6周、分娩前，替诺福韦组、替比夫定组孕妇血清HBV DNA、ALT水平较本组服药前、对照组同时间点低(P均<0.05)，且替诺福韦组较替比夫定组低(P均<0.05)，但三组孕妇血清Cr水平比较差异无统计学意义。三组患者分娩婴儿的性别、身高、体质量比较差异无统计学意义。在婴儿出生时、出生7个月、出生12个月，替诺福韦组、替比夫定组婴儿血清HBsAg、HBeAg阳性例数和HBV DNA≥100 IU/mL例数低于对照组(P均<0.05)，但两组比较差异无统计学意义。三组母婴未见明显不良反应。结论 替诺福韦、替比夫定妊娠期口服均可降低HBV感染孕妇血清HBV DNA水平，并可改善孕妇的肝功能，且前者效果优于后者；两者均可提高HBV母婴传播阻断率，且效果相似。

替诺福韦;替比夫定;母婴阻断;乙型肝炎病毒；母婴传播

母婴传播是感染乙肝病毒(HBV)的主要途径，特别是在中国。因此，阻断母婴传播是预防感染HBV和降低全球乙肝负担的有效措施。尽管国内外通过出生后注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)和乙肝疫苗来阻断母婴传播，但仍有5%～10%婴儿有感染HBV的风险[1,2]。研究[3]表明，孕妇HBV DNA载量低于1.0×106IU/mL时，婴儿出生后注射HBIg和乙肝疫苗有效保护率可达100%，但当HBV DNA载量高于1.0×106IU/mL时，有效保护率仅达到68%。对于HBV DNA高载量的孕妇，需要在孕期服用抗病毒药物来抑制HBV的复制，减少病毒载量以降低母婴传播的风险，同时阻止肝脏疾病的发生发展。研究[4]表明，核苷(酸)类似物治疗HBV感染孕妇，可明显降低孕妇血清HBV DNA水平，减少母婴传播的风险，从而保护孕妇和胎儿的安全。目前临床上常用的核苷(酸)类似物药物主要有拉米夫定、替诺福韦和替比夫定等。研究表明拉米夫定能够有效降低HBV母婴传播的风险，但是长期应用具有较高耐药性，增加HBV反弹的风险，而替诺福韦和替比夫定的耐药率低于拉米夫定[5,6]。替比夫定临床应用时间较长，但是替诺福韦在我国上市时间较短，对我国HBV感染孕妇临床效果的研究报道较少。本研究通过观察HBV感染孕妇口服替诺福韦、替比夫定的临床效果及母婴阻断情况，为临床干预提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月～2015年6月到我院查体，并在我院进行分娩的153例HBV感染的孕妇，年龄(30.3±5.9)岁，孕期22～28周。入选标准：①年龄20～40岁；②HBsAg、HBeAg阳性；③HBV DNA≥1.0×106IU/mL；④未合并感染HAV、HCV、HDV、HEV或HIV；⑤ALT≤4倍正常值上限(正常值上限：40 U/L)。按照患者意愿将其分为三组：替诺福韦组[30例，年龄(28.67±5.71)岁，孕期(23.9±1.9)周]、替比夫定组[79例，年龄(31.13±6.27)岁，孕期(24.5±1.9)周]和对照组[44例，年龄(29.86±5.05)岁，孕期(24.9±2.1周)]。三组HBV感染孕妇年龄、孕期、血清HBV DNA、ALT、Cr水平比较，差异均无统计学意义。患者均知情同意。

1.2 HBV母婴传播阻断方法 替诺福韦组孕妇孕28周开始口服替诺福韦300 mg/次，1次/d(美国Gilead Sciences公司)，服药直至分娩；替比夫定组孕妇孕28周开始口服替比夫定600 mg/次，1次/d(北京诺华制药有限公司)，服药直至分娩；对照组孕妇不给予治疗。婴儿出生后立即注射100 IU HBIg(武汉生物制品研究所有限责任公司)，并按照免疫规划程序(0、1、6月)注射乙肝疫苗(华兰生物疫苗有限公司)。

1.3 各组孕妇血清HBV DNA、ALT、Cr检测方法 在服药前、服药第6周、分娩前，分别采集孕妇肘正中静脉血5 mL，按3 000 r/min离心15 min，取血清置于-80 ℃冰箱备用。采用罗氏Lightcycler实时荧光定量PCR仪检测HBV DNA水平(HBV核酸定量测定试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司)，得出lg值；用日立7600型全自动生化分析仪检测ALT和Cr水平，其中ALT采用速率法、Cr采用苦味酸法，试剂均购自中生北控生物科技股份有限公司。

1.4 各组婴儿身高、体质量及HBV感染情况观察 在出生时、出生7个月、出生12个月测量体质量、身高，同时采集婴儿股静脉或肘正中静脉血3 mL，记录血清HBV DNA≥100 IU/mL例数(检测方法同1.3)，采用ELISA法对HBsAg和HBeAg定性，试剂盒均购自中山生物工程有限公司。

2 结果

2.1 各组孕妇血清HBV DNA、ALT、Cr水平比较 见表1。

表1 各组孕妇血清HBV DNA、ALT、Cr水平比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与本组用药前比较，bP<0.05；与替诺福韦组同时间点比较，cP<0.05。

2.2 各组婴儿性别、身高、体质量比较 替诺福韦组分娩婴儿中男19例、女11例，替比夫定组分别为45、34例，对照组分别为28、16例，各组婴儿出生后不同时间身高、体质量比较见表2，三组患者分娩的婴儿性别、身高、体质量比较差异无统计学意义。

表2 各组婴儿出生后不同时间身高、体质量比较

2.3 各组婴儿HBV感染情况比较 见表3。

表3 各组婴儿HBV感染情况比较(例)

注：与对照组比较，aP<0.05。

2.4 不良反应 整个观察期间，153例孕妇均未出现皮疹、肝肾功能不全等不良反应和流产、产后出血等妊娠综合征。对婴儿随访观察1年，期间未发现生长畸形等不良表现，且生长发育良好。

3 讨论

慢性乙型肝炎感染严重影响患者的身体健康和生活质量，研究发现HBeAg阳性的孕妇有70%～90%垂直传播的风险，HBV感染的婴儿终身有25%发展为肝硬化和(或)肝细胞癌的风险。通过主动或被动免疫可以降低HBV母婴传播的风险，但是孕妇HBV DNA水平较高时，其有效率降低[7～9]。因此，临床上通过孕期服用抗病毒药物降低HBV感染孕妇病毒的载量，提高母婴阻断的效果。2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[10]明确指出优先选择强效低耐药的抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎和母婴阻断，并将替诺福韦、替比夫定等抗病毒药物明确作为一线药物，推荐为首选治疗药物。

本研究通过观察153例HBV DNA高载量孕妇口服替诺福韦和替比夫定后发现：在服药第6周和分娩前，替诺福韦组和替比夫定组孕妇血清HBV DNA、ALT水平较对照组和服药前降低，该结果提示替诺福韦和替比夫定可以有效降低HBV感染孕妇血清HBV DNA水平，并可改善HBV感染孕妇的肝功能。既往研究[3,11,12]同样发现替诺福韦和替比夫定通过降低孕妇血清HBV DNA和ALT的水平，从而提高HBV感染孕妇母婴阻断的效果并改善肝功能，与本研究结果一致。HBV感染孕妇摄入替诺福韦或替比夫定后，替诺福韦在体内被细胞激酶磷酸化为具有活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，替比夫定在体内细胞激酶的磷酸化下生成活性代谢产物腺苷，替诺福韦二磷酸和腺苷均可竞争性与天然脱氧核糖底物结合，抑制HBV DNA多聚酶的活性，最终抑制HBV复制[13,14]。在服药第6周和分娩前，替诺福韦组孕妇血清HBV DNA和ALT水平低于替比夫定组，表明替诺福韦较替比夫定更能有效抑制HBV DNA的复制，降低血清HBV DNA水平，从而减轻因HBV造成肝细胞炎性损害，最终改善患者的肝功能。Tsai等[15]研究发现，替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的病毒突破率明显低于替比夫定，进一步证实替诺福韦对HBV的抑制作用强于替比夫定。

婴儿在出生时、出生7个月和出生12个月，替诺福韦组、替比夫定组婴儿血清HBsAg、HBeAg阳性例数和HBV DNA≥100 IU/mL例数低于对照组，但两组比较差异无统计学意义，提示HBV感染孕妇妊娠期间服用替诺福韦和替比夫定可以有效提高HBV感染孕妇母婴传播的阻断率，与Zhang等[16]研究结果相似。出生时，婴儿血清HBeAg阳性例数多于HBsAg阳性例数，这是由于HBeAg以游离和结合两种状态存在，在血液中常与血清蛋白结合，结合后可通过胎盘上的IgG受体经胎盘进入胎儿血循环[17]。

综上所述，替诺福韦、替比夫定妊娠期口服均可降低HBV感染孕妇血清HBV DNA水平，并可改善孕妇的肝功能，且前者效果优于后者。但是替诺福韦费用较高，临床上还需综合考虑选择适宜患者的药物。HBV感染孕妇妊娠期间口服替诺福韦和替比夫定均可提高HBV母婴传播阻断率，且效果相似，这可能与本研究观察样本量较少有关。

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梁茜(E-mail： xixilq@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.027

R512.6

B

1002-266X(2017)22-0073-03

2016-09-28)