舒张性功能不全病理机制及中医药干预靶点探讨

2017-07-05刘静，林谦

中西医结合心脑血管病杂志 2017年11期

刘静，林谦

·理论探索·

刘静1，林谦2

舒张性功能不全是心力衰竭的重要类型，其发病率、死亡率约占心衰病人的50%，但其病理机制仍不明确，尚缺乏有效的干预手段。临床上，中药治疗舒张性功能不全有效。查阅文献从心肌松弛性和顺应性、运动应激与代偿机制、房室藕联、心肌纤维化与心肌重塑、心肌细胞钙稳态、氧化应激等方面对舒张性功能不全病理机制进行梳理，并对中医药干预靶点进行探讨。

舒张性功能不全；中医药；病理学机制

心力衰竭是21世纪常见的心血管流行病之一，近50%心衰病人属于舒张性心功能不全，表现为射血分数(EF)正常或保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)[1-4]。与收缩性心力衰竭已取得的进展相比，舒张性心力衰竭的发病率与病死率仍无明显减少[4-7]；由于舒张性心功能不全处于心脏从早期代偿走向失代偿的重要环节，因此成为心力衰竭研究的难点与热点。本研究旨在梳理现有研究证据支持的HFPEF病生理机制，并就中医药干预HFPEF靶点进行探讨。

1 舒张性心功能不全病理机制

1.1 心肌松弛性和顺应性受损左室发挥有效做功依赖于其在两种状态间转换的能力：舒张期心室有足够的松弛性和顺应性，以从压力较低的左房获得血液充盈；收缩期需要拥有强有力的心室抵抗动脉压力而射出足量血液。因此，心室有两个互相交替的功能：舒张期充盈和收缩期射血。舒张期充盈开始于收缩状态下心肌的松弛，是一个主动耗能的动态演变过程，包括两个阶段：等容舒张期(此期主动脉关闭，二尖瓣未开放，左室压力下降但容积不改变)和张力增加性舒张期(此期是二尖瓣开放到二尖瓣关闭的阶段，左室容积增加，压力增高)。张力增加性舒张期可分为两个部分：早期舒张充盈和晚期舒张充盈。等容舒张期，左室心肌松弛而压力持续下降，扩大左房室间的压力梯度，使左室产生一种“抽吸泵”效果，促使舒张早期快速充盈。心室舒张晚期，心室肌顺应性和伸展性增加，依靠左房收缩完成心室的整个充盈过程。生理条件下，左室在正常容量范围之上的额外充盈机体产生轻微抵抗，但心房收缩排出血量占左心室总充盈量的20%～30%，正常情况下舒张压增加不超高5 mmHg，且为保证左室充盈时肺毛细血管压力(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)低于12 mmHg，左房和肺静脉压力需维持在较低水平。若心室出现功能性障碍(如心肌缺血)或结构性改变(如左室肥大)，左室舒张期松弛性和顺应性降低，导致左室舒张期充盈受损，左室舒张期压力、左房和肺静脉压力升高，并直接增高PCWP和左室充盈时间延长。若平均PCWP≥12 mmHg，或左室舒张末期压力(left ventricular end diastolic pressure，LVEDP)≥16 mmHg，即可判定出现左室舒张功能障碍。可见，左室舒张功能主要取决于舒张期左室壁的主动松弛和被动顺应性的正常与否[8]。松弛受损即左室舒张早期的抽吸泵功能受损，任何可能阻碍左室舒张早期主动耗能过程的因素，如心肌缺血缺氧，冠脉或动脉阻力增加，心室收缩与舒张不同步(如室内传导障碍)均有可能是其相关病理机制[9]。心室顺应性是被动过程，内在因素包括弥漫性细胞外基质纤维化或室壁厚度增加导致心室僵硬度增加；外在因素包括缩窄性心包炎，心包填塞，右室梗死伴室间隔偏曲，或巨大肺栓塞、纵隔、胸膜压力增大(正压通气)等有可能介导HFPEF的发生[9]。

1.2 运动应激与代偿机制现阶段，HFPEF认为是一种与运动耐力下降相关的疾病。按照即心脏收缩释放的能量是心肌纤维长度的函数(Frank-Starling定律，FS)定律，运动时心率增快，心脏射血增加需要以心脏舒张时间减少为代价，因此，运动时心室舒张期充盈速率升高以维持有效的心脏输出。左室充盈速率增快表明舒张期流经二尖瓣的血流速度(E峰)升高，跨二尖瓣压力梯度增大。正常情况下，在运动时左室通过快速降低舒张早期心室压力增大跨二尖瓣的压力梯度以产生更大的抽吸泵作用[10-13]。

左室抽吸泵力度加大主要依赖于两种心肌自我调节机制：①收缩期，心肌纤维缩短幅度更大，导致心肌收缩力度增强，不仅保证更多的血液输出使收缩末期左室残余容量减少，也增加舒张早期心肌恢复松弛的弹性力度以增大舒张期充盈[13]；②交感神经兴奋，使得β-肾上腺素受体介导的环磷酸腺苷(cAMP)激活增多，磷酸化肌浆网(sarcoplasmic reticulum，SR)膜调节蛋白-受磷蛋白(PLB)增多，使得舒张期SR对钙离子回摄增多，以使心肌细胞的舒张松弛速率加快[14]。因此，正常状态下，机体运动时，心率、左室收缩力度及左室舒张速率间存在协同关系，心率增加可导致左室收缩力度增大，而回心血量不变，同时左室舒张速率增快，但并不以升高LVEDP和PCWP为代价[15]。当心肌纤维排列紊乱、僵硬度增加、心脏后负荷增大引起心肌收缩乏力，或心肌细胞内钙释放和回摄异常致使心肌松弛速率减慢时，均可导致以运动耐力下降为主要表现的HFPEF。

1.3 房室藕联与左室压力-容积曲线心脏和血管之间交互作用是心血管系统的阿克琉斯之踵[16]。心脏和血管交互作用称为房室藕联，理想的藕联状态从不同方面为心血管系统提供最佳做功：可保持血液在血管中持续流动，以维持血压稳定和器官灌注；允许心脏血管储备机制的机动和灵活，以满足代谢增加的需求[17]。在经典左室压力-容积关系(P-V曲线)中(见图1)，左室收缩末期弹性(Ees)和心房弹性(Ea)系数，代表心脏和血管特征的两个变量，因此广泛应用于房室藕联关系的描述。房室藕联表述为Ea/Ees比值，当比值位于0.6～1.2认为达到最佳藕联状态。正常情况下，Ees只有在运动时是升高的(见图1B)。HFPEF病人因左室和左房僵硬度增加，可导致脉搏压力波增宽和收缩压升高，心脏收缩末期，反弹回的动脉压力波被僵硬的近端动脉成倍数得放大，使得Ees在静息状态下既已升高(见图1C)。运动状态下，升高显著，伴有LVEDP急剧增高，整个压力、容积曲线向右向上移动。理论上，Ees增高反映左室收缩力的增加。HFPEF病人基础Ees升高多提示左室僵硬度增加，导致血流动力学不稳定，当心脏前负荷增加时(如运动)，HFPEF病人收缩压相较健康人群会剧烈升高；当心脏前负荷减少时(如脱水治疗)，HFPEF病人收缩压则会过度下降[17]。可见，血管和/或心室僵硬度增加造成的房室失藕联是HFPEF相关表型重要的病理机制之一。

图1 健康人和HFpEF病人左室压力容积关系(P-V曲线)

注：A为心动周期左室压力-容积变化，Ees代表左室收缩末期P-V关系的斜率，Ea是经过左室收缩末期至左室舒张末期直线的斜率；B为正常情况下，Ees在运动时升高；C为HFPEF病人因左室和左房僵硬度增加，Ees在静息状态下既已升高，伴有LVEDP升高；D为HFpEF病人因左室和动脉僵硬度增加，在运动状态下，动脉压力大幅度升高，Ees升高显著，伴由LVEDP急剧增高，整个压力、容积曲线向右向上移动。

1.4 心肌纤维化与心肌重塑心肌细胞外基质(myocardial extracellular matrix，CECM)主要包含3种成分：①纤维性蛋白：主要为Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白及弹性蛋白；②蛋白聚糖；③基底膜蛋白，如Ⅳ型胶原纤维，纤粘连蛋白和层粘连蛋白[18]。正常生理条件下，CECM合成与降解保持平衡，其过程受到一系列调节因子的作用与调控，这些因子主要包括心室前后负荷，肾素-血管紧-张素醛固酮系统(RAAS)，交感神经系统，多种细胞因子(如转化生长因子、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子)[19-20]及胶原降解酶-基质金属蛋白酶等[18，21]。当上述调节因子表达异常时，CECM合成与降解失衡，会导致CECM数量、性状、分布、比例和桥接程度方面发生病理性改变，从而造成心肌的纤维化，室壁僵硬度增加，舒张功能受损。

HFPEF导致心肌重塑的机制与射血分数下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFREF)是不同的，HFREF主要以正常心肌细胞的凋亡为主，而大量合并疾病导致细胞和分子水平改变则是产生心血管硬化和左室舒张性功能障碍的主要机制。在心肌重塑过程中，肌丝蛋白特别是肌联蛋白及细胞外基质起重要作用，大分子肌联蛋白认为是心肌细胞钙离子依赖性被动僵硬的主要决定蛋白，Linke等[22]完成临床前研究结果提示：肌联蛋白的生物学特性决定其主要对肌小节长度为1.9 μm～2.2 μm的心肌细胞僵硬起决定作用，细胞外胶原蛋白主要对肌小节长度为2.2 μm～2.3 μm的心肌细胞僵硬起决定因素，强调胶原蛋白在心脏扩大病理机制中的重要作用。Borbely等[23]通过对HFPEF病人体内组织学观察发现，较高的胶原蛋白体积分数与增加的最大主动张力(Fpassive)成正相关。

在哺乳类动物心脏，肌联蛋白有两个亚型，更短更僵硬的N2B亚型和更长更有弹性的N2BA亚型，这两种亚型是同时表达的。然而在病理化状态下，其比值更偏向于N2B，使得心脏僵硬度升高。细胞外信号通路调节蛋白，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)可通过磷酸化肌联蛋白N2B亚型的唯一序列N2Bus降低心脏的僵硬度，而蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通过磷酸化肌联蛋白的PEVK区域增加其僵硬度。肌联蛋白在不同磷酸化位点的磷酸化机制从根本上改变心肌细胞分子的灵活可塑性，从而导致左室僵硬[24]。van Heerebeek等[25]研究发现，心肌细胞低蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性，导致细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)密度降低，可能与合并肥胖、糖尿病等代谢性疾病本身导致的心肌高氧化应激反应有关，此氧化应激反应可通过促进肌联蛋白N2Bus区域二硫共价键形成，而使整个肌联蛋白变得僵硬，从而导致舒张性左室僵硬度增加。

1.5 心肌细胞钙稳态心肌细胞钙稳态是钙离子分布及时相变化的动态过程，通过兴奋-收缩耦联机制直接影响心肌细胞的舒缩功能。心肌细胞兴奋时，Ca2+通过L-型钙通道内流进入细胞内，并触发肌浆网膜上的兰尼碱2型受体(ryanodine receptor 2，RyR2)开放，肌浆网释放大量Ca2+，胞浆Ca2+浓度迅速升高，引起肌小节收缩。舒张期胞质钙将Ca2+移出胞质和进入肌浆网是耗能的过程。Ca2+浓度下降主要依赖于以下两种机制：①肌浆网膜上的肌浆网钙泵(sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)主动耗能将胞浆内大部分Ca2+重新泵回肌浆网；②钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger，NCX)将少部分Ca2+转运至胞外。SERCA活性受到其抑制物受磷蛋白(phospholamban，PLB)调节，PLB磷酸化后解除对SERCA的抑制，促使SERCA将Ca2+再摄取回肌浆网[26-27]。以上Ca2+转运蛋白主要受到PKA与CaMKⅡ的调节。这两个蛋白激酶可介导多种信使的胞内信号转导，通过调节Ca2+转运相关蛋白，影响心肌细胞的钙瞬变(钙释放与钙再摄取)、钙存储与钙敏感性，从而影响心肌的舒缩性能[28]。

若钙离子调节机制出现紊乱，静息状态下细胞内钙离子浓度升高，舒张期心室压力增大，使心室舒张功能受损[29]。研究发现，羧基化和SERCA蛋白表达降低会减弱SR对钙离子的回摄功能[30-31]；左室舒张功能障碍大鼠，其SERCA和PLB调节蛋白的表达含量均下降[30]；当细胞外钠离子积聚(钠钾泵功能减弱)，从而导致NCX置换钙离子功能减弱，也可导致细胞内钙离子超载使左室舒张功能受损[32]；除此之外，受兰尼碱受体RyR2介导的钙泄露(calcium leak)增加也能促进钙离子调节机制的紊乱[33-34]。

除上述离子通道相关调节机制外，晚钠电流INaL是否为舒张功能障碍的影响因素一直存在争论。早期动物实验研究发现晚钠电流抑制剂雷诺嗪对增加动物心室的舒张功能呈现阳性结果；临床试验更多的是关注患有收缩功能障碍和缺血性心脏疾病的病人，因此今后研究应避免在HFPEF和HFREF之间重叠，以清楚阐明INaL对心室舒张功能的影响[35]。

1.6 氧化应激 Paulus等[36]发现关于HFPEF的病理机制是：由于肥胖、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病等引起前炎症状态，可导致冠脉微血管内皮细胞的氧化应激反应，降低一氧化氮(NO)的生物利用度、cGMP的含量和PKG的活性。低PKG活性会促进心肌细胞的增生，并通过减弱肌联蛋白磷酸化作用增加心肌细胞的被动张力，心肌细胞被动张力的增加和组织间隙的纤维化共同促进左室舒张期心肌僵硬度的增高和HFPEF的进展。尽管周围血管的内皮功能障碍与HFPEF病人未来的心血管事件紧密相关，但心脏本身的氧化应激反应仍可导致一氧化氮合酶(eNOS)脱藕联增加。因此，心血管系统未明确病理改变的因素，心脏自身的氧化应激反应也可认为是导致HFPEF的重要病理机制[37]。

2 中医药防治舒张性心功能不全

通常认为HFPEF的危险因素包括老龄、女性，肥胖、糖尿病、冠心病、高血压、房颤和高脂血症[2，38]。在HFPEF相关病理机制中，与年龄、性别相关的房室藕联，上游合并疾病和危险因素之间的相互作用导致HFPEF的病理生理表现。由于左室僵硬度增加导致的左室舒张功能障碍是HFPEF的中心病理机制，也是HFPEF病人运动耐力下降的主要原因。而在组织、细胞和分子水平，左室心肌向心性肥厚、细胞外基质的改变和纤维化、肌联蛋白表达的改变和翻译后修饰及细胞内钙离子调节机制的紊乱均认为是导致左室僵硬度增加，最终导致HFPEF的关键分子学机制。

中医药研究多以既往临床有效经验为基础，加以理论总结与提高。传统中医认识上并未区分HFPEF与HFREF，中医学认为气虚血瘀是心衰的基本病机，贯穿于心衰发生发展始终，气虚血瘀证则是心衰的基本证候[27]。不论HFPEF或HFREF，均可出现心悸、气短、乏力疲倦、胸闷、活动后加重，甚至喘息气促等心气虚的证候表现；同时伴有唇甲色暗、舌质暗，及心脏肥厚增大、血流动力学障碍等表现，属于血瘀证的范畴[39-40]。

基于气虚血瘀证是心衰基本证候的认识，益气活血方药得到广泛的应用。临床研究证实，益气活血方药在改善心气虚血瘀证同时，可改善心脏功能[41]。应用益气活血制剂治疗老年舒张性心功能不全、舒张性心衰病人，可明显改善舒张功能，使E峰值升高，A峰值回落，E/A比值回升，优于单纯西药治疗[42-43]。运用益心舒胶囊[44]、丹芎通络汤[45]、舒心汤[46]等益气活血方药治疗舒张性心衰，结果显示治疗后病人证候积分明显改善，同时E/A比值、等容舒张时间、心室壁厚度等超声指标得到改善，血清B型利钠肽(BNP)下降，心功能级别改善，以6 min步行试验为标志的运动耐力增强，优于单纯以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂等为基础治疗的对照组。

3 小结

基于理论与临床实践证实气虚血瘀证是舒张性心衰的基本证候，益气活血方药在改善证候同时可明显改善心脏舒张功能。因此，中医药防治HFPEF应基于中医气血理论，在整体、细胞、分子、基因水平上和微观病理机制着手，采用表观遗传学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学等相关研究手段阐明中药在HFPEF防治中的作用。

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(本文编辑薛妮)

国家自然基金面上项目—基于心肌细胞钙稳态研究益气活血药对舒张性心功能不全的干预机制(No.81373779)

1.北京中医药大学(北京 100029)；2.北京中医药大学东方医院

林谦，E-mail：13910565673@126.com