右美托咪定在心脏缺血再灌注损伤中的研究进展

宋雪萍+王彦松

[摘要] 右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，具有独特的镇静、镇痛、遗忘、减弱应激反应作用，且不引起呼吸抑制。目前，右美托咪定在区域神经阻滞、全身麻醉、ICU、小儿镇静、急诊科、神经外科中均应用广泛。本文对右美托咪定的药理作用及临床应用、心脏缺血再灌注损伤的机制、右美托咪定对心脏缺血再灌注损伤的作用研究进行综述，总结了右美托咪定对心脏缺血再灌注损伤的保护作用和潜在的抗氧化应激、抗炎反应。

[关键词] 右美托咪定；缺血再灌注损伤；心肌；氧化应激

[中图分类号] R97 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（a）-0042-04

Research progress of Dexmedetomidine on cardiac ischemia reperfusion injury

SONG Xueping WANG Yansong

Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150000， China

[Abstract] Dexmedetomidine， as a highly selective α2-adrenergic receptor agonist， has unique effect on sedation， analgesia， forgotten and decrease the stress reaction， without respiratory depression. At present， it has been widely used in regional block， general anesthesia， ICU， pediatric calm， the emergency department and neurosurgery. The article reviews on the clinic and pharmacological effects of Dexmedetomidine， mechanism of cardiac ischemia reperfusion injury and the application research of Dexmedetomidine on cardiac ischemia reperfusion injury.

[Key words] Dexmedetomidine； Ischemia reperfusion injury； Myocardium； Oxidative stress

右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，属于咪唑类衍生物，为高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂。目前，在临床应用广泛。

缺血再灌注的机制尚未阐明，目前认为自由基的作用、细胞内钙超载、白细胞的激活是其重要的病理学环节。再灌注阶段，活性氧类（reactive oxygen species，ROS）大量产生，影响细胞功能，造成再灌注损伤[1-4]。

动物实验表明，右美托咪定预处理能够对大鼠心脏缺血再灌注损伤提供保护作用[5-7]。然而，这一临床应用仍然存在争议[8-9]。

本文总结了右美托咪定在心脏缺血再灌注损伤中的作用研究进展，为右美托咪定在基础研究及临床中更为广泛的应用提供指导。

1 右美托咪定的药理作用与临床应用

右美托咪定是高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂。通过作用于蓝斑核α2肾上腺素受体，调控去甲肾上腺素水平，达到镇静、催眠的作用[10]。

研究表明，术前静脉注射右美托咪定，能够降低气管插管和手术操作所引起的去甲肾上腺素增加，抑制全麻诱导气管插管引起的心血管反应，减少其他全身麻醉药物用量[11-12]。在手术期间，右美托咪定能够降低外周血管阻力，稳定血流速度[13]。而且，右美托咪定能够降低脑膜瘤手术患者全麻围拔管期的应激反应，增加患者对气管导管的耐受性[14]。

目前，右美托咪定在全身麻醉、辅助检查、ICU等临床领域应用广泛。

2 心脏缺血再灌注损伤的相关研究

缺血再灌注损伤的发生机制尚未阐明，目前认为自由基的作用、细胞内钙超载、白细胞的激活是其重要的病理学环节[1]。

研究表明，在与缺血再灌注相关的心血管疾病中，氧化还原反应的不平衡会触发一系列由ROS和活性氮类（reactive nitrogen species，RNS）介導的信号通路[15]。

在缺血阶段，由于缺氧和能量供应不足，无氧糖酵解导致细胞内乳酸堆积，PH值降低，激活钠-氢交换，同时ATP耗竭导致钠-钾泵功能损伤，细胞内钠、钙堆积，导致心脏收缩功能损伤[16-17]。

再灌注阶段，由于内皮细胞黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的活化、心肌细胞电子传递链的反应、炎症细胞、还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenosine denucleotide hydro-phosphoric acid，NADPH）氧化酶的共同作用，导致ROS大量产生。一方面，ROS类攻击蛋白质、DNA、脂质，触发细胞死亡通路[1]；另一方面，ROS类作为第二信使，通过影响细胞间的信号级联反应，改变蛋白的表达，最终影响细胞的功能[2]。当细胞处于高浓度的ROS水平时，能够诱发核转录因子kappa B（nuclear transcription factor，NF-κB）活化，引起肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-6，IL-8）水平的升高，以及血管细胞间黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）增加[3]，触发促炎性反应。过量的ROS类还能够介导细胞自噬[4]，引起严重的再灌注损伤。

研究表明，在需要体外循环的心脏手术中，抗氧化剂的应用能够减弱体外循环引起的缺血再灌注损伤[18]。由此可见，具有抗氧化应激作用的药物，能通过缓解缺血再灌注损伤，进而保护心脏。

3 右美托咪定在心脏缺血再灌注损伤中的研究进展

在需要体外循环的心脏手术患者，不可避免的会造成心脏缺血再灌注损伤，其心血管并发症的发生率越来越高。动物实验表明，右美托咪定的应用能够对经历缺血再灌注损伤的心脏提供保护作用[5-7，19]。然而，这一临床应用，仍存在一定争议[8-9]。

3.1 基础研究

Ibacache等[5]分别建立了在体和离体大鼠心脏缺血再灌注损伤模型。结果显示，右美托咪定在缺血前预处理，能够减少心肌梗死面积，提高左心室功能的恢复。而且，这一保护作用是通过作用于α2受体，活化细胞外调节蛋白激（extracellular regulated protein kinases，Erk1/2）、内皮型一氧化氮合酶（endothelium Nitric oxide synthase-nitric oxide，eNOS）介导的PI3K/Akt信号通路而实现的。

姜翠翠等[6]和Okada等[7]的研究也表明，右美托咪定预处理，能够减轻大鼠心脏缺血再灌注损伤。Yoshitomi等[19]在猪心脏缺血再灌注模型中，也得以验证，右美托咪定在缺血前预处理，能够对心脏产生保护作用，且这一作用是通过直接作用于心肌，而不是中枢神经系统。

然而，在另一个大鼠心肌缺血再灌注的模型中，右美托咪定在再灌注起始时的应用，反而增加了心肌梗死的面积[8]。这或许提示，右美托咪定在心脏缺血再灌注损伤中应用的时间点的选择，是影响其对心脏作用的一个因素。

为进一步探讨，右美托咪定是否能够直接调节心肌细胞凋亡，Wang等[20]建立了烫伤鼠模型。心脏损伤是烫伤的严重并发症，其主要机制涉及缺血再灌注损伤、炎症及不同程度的心肌凋亡。结果显示，各组间大鼠血压均在正常范围内，但普通烫伤组大鼠，心率明显快于其他组（P < 0.05）；蛋白免疫印迹显示，右美组的caspase-12、GRP-78、CHOP的表达明显降低（P < 0.05）。

氧化应激中的ROS类在缺血再灌注損伤机制中发挥重要作用。氧化应激发生于机体氧化与抗氧化系统失衡时。此时，一方面，机体倾向于氧化，过量的ROS类攻击DNA，蛋白质，脂质。丙二醛（malondialdehyde，MDA）为脂质过氧化的产物，其含量直接反映体内脂质过氧化的速率和强度；另一方面，机体的防御系统，抗氧化酶类如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）升高，以对抗氧化损伤。

心肺复苏术是缺血再灌注损伤的临床模型，动物实验表明，在大鼠心肺复苏模型中，右美托咪定组大鼠在复苏后各个时间点的SOD水平明显高于常规复苏组，而MDA水平明显低于常规复苏组[21]。即右美托咪定对SOD、MDA水平有一定调节作用，或许右美托咪定能够通过调节氧化应激，进而缓解心脏缺血再灌注损伤。

炎性反应是缺血再灌注损伤的另一个重要组成部分。苏洁[22]实验证实右美托咪定能够降低脓毒症大鼠死亡率，并抑制炎性反应。

为阐明右美托咪定对于脓毒症大鼠死亡率和炎性反应作用的剂量和时间相关性，Taniguchi等[23]采用96只雄性大鼠进行了两组实验。结果表明，右美托咪定对脓毒症大鼠死亡率和炎性反应的作用成剂量依赖性，在5、10 μg/（kg·h）处，大鼠8 h死亡率、血浆中TNF浓度、IL-6浓度均低于其他两组，且右美托咪定处理的时间越早，效果越好。

在脓毒症大鼠的模型中，右美托咪定可能通过抑制炎性因子释放和氧化应激反应的机制来提高大鼠的生存率[24]。而且，高浓度的右美托咪定能够抑制脂多糖诱导的炎性因子释放[25]。

综上所述，右美托咪定可能通过降低炎性因子产生和氧化应激水平的机制来改善心脏再灌注损伤。

3.2 临床研究

在一项已经公布的随机对照实验中，在麻醉诱导前15 min，右美托咪定以0.5 mg/kg的剂量泵入即将进行选择性的非冠状动脉移植术患者体内，相较于对照组，药物组术中患者的心率、血压能够得到更好的控制[26]。Menda等[27]和Kunisawa等[28]的研究也证实，右美托咪定在心脏手术中，具有较好的稳定血流动力学效应作用。

在一项临床研究中，Cheng等[9]比较了丙泊酚和右美托咪定在需要体外循环的先心病儿童中的应用。将15名患儿分成右美托咪定组和丙泊酚组，在麻醉诱导后，分别以0.5～0.7 mg/（kg·h）和6～8 mg/（kg·h）的剂量持续泵入。结果显示相较于丙泊酚组，右美托咪定在术中能够维持更低的心率和血压，但并没有改善氧的供需平衡。

Tosun等[29]探讨了右美托咪定能否提供心脏保护作用。研究中，38名患者随机分成两组，右美托咪定组以0.5 mg/kg泵注10 min，随后以0.5 mg/（kg·h）维持。结果表明右美托咪定并未能减轻心脏损伤，虽然右美托咪定组的平均肺动脉压是更低的。本实验由于考虑到右美托咪定可能存在的副作用，整体右美托咪定剂量是偏低的，其对实验的影响程度还有待进一步研究。

对于进行先心病手术的患者，右美托咪定能够较好的抑制出现的快速型心律失常[30]。另有研究表明，右美托咪定对心脏手术围术期出现的室性、室上性快速型心律失常具有治疗作用[31-32]。

在心脏手术的麻醉中，右美托咪定的应用是有益的。但是，右美托咪定是否能够对心脏手术患者提供直接的心脏保护作用，尚无明确的结论。

4 小结

右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，为高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂。具有独特的镇静、镇痛、遗忘、减弱应激反应作用，且不引起呼吸抑制。在区域阻滞、全身麻醉、ICU及小儿镇静、急诊科、神经外科中均应用广泛。

目前，右美托咪定依据其稳定血流动力学、心脏保护、抗心律失常的优点，为其在心脏手术的麻醉应用提供了良好的前景。

同时，右美托咪定对心脏缺血再灌注损伤的保护作用及潜在的抗氧化应激、抗炎反应，为右美托咪定在需要体外循环的心脏手术麻醉中的应用、临床心肺复苏术后、心梗患者冠状动脉介入手术PCI治疗后、以及止血带应用后等可能涉及缺血再灌注损伤的临床操作，提供了一个可能的器官保护性用药。

在临床应用中，虽然可能出现心率过缓的副作用，但这一点是可以通过个体差异进行调整，并且可以通过其他药物、例如阿托品予以矫正。

右美托咪定能够对心肌缺血再灌注损伤提供保护，然而其临床应用，还有待进一步研究。

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（收稿日期：2017-01-23 本文編辑：李岳泽）