阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素治疗老年急性次大面积肺栓塞

陈冬丽，谢召峰，汪显祺

阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素治疗老年急性次大面积肺栓塞

陈冬丽，谢召峰，汪显祺

目的 探讨阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗老年急性次大面积肺栓塞(acute submas-sive pulmonary embolism, ASPE)的临床效果及安全性。方法 选取我科2011年1月—2015年11月治疗的100例老年ASPE，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各50例。两组均予对症支持治疗，在此基础上，治疗组予阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，对照组予尿激酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗。观察两组动脉血气及右心室功能变化，记录临床疗效、不良反应发生情况。结果 与本组治疗前比较，治疗后两组动脉血气及右心室功能均有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后动脉血气及右心室功能明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组总有效率(94.00%)明显高于对照组(80.00%)，且轻度及重度出血和死亡率均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗老年ASPE临床效果显著，安全性好。

肺栓塞，急性；老年人；组织型纤溶酶原激活物；肝素，低分子量

急性肺栓塞(acute pumonary embolism, APE)是指外源性和(或)内源性栓子通过肺循环到达肺动脉及其分支，对其造成堵塞，导致肺动脉高压、肺循环受阻、右心功能出现障碍等特征性表现的综合征[1-2]。急性次大面积肺栓塞(acute submas-sive pulmonary embolism, ASPE)属于APE的一个亚型，该类患者虽然血流动力学稳定，但仍存在不同程度的右心功能不全，且其受累程度不同，治疗方案则不同，预后亦不相同，属危重疾病，致死率及致残率均较高[3]。老年人因血流动力学减慢及合并心、肺、脑等基础慢性疾病，是ASPE的高发人群[4]。目前临床治疗ASPE的方法为溶栓和抗凝，其中溶栓可及时使血栓溶解或消失，达到动脉再灌注，降低右心功能不全发生的概率，而抗凝可减少再栓塞的风险[5-6]。本研究观察阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗老年ASPE的临床效果及其安全性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2011年1月—2015年11月治疗的100例老年ASPE，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各50例。治疗组男29例，女21例；年龄60～80(65.35±7.21)岁；病程3～12(6.52±2.21)d；栓塞右肺动脉3例，左肺动脉4例，右上肺动脉6例，左上并左下肺动脉8例，右上并右下肺动脉13例，左上并右下肺动脉16例；合并高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病各10例，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病各15例。对照组男28例，女22例；年龄61～79(64.89±7.15)岁；病程4～11(5.98±2.32)d；栓塞右肺动脉4例，右上肺动脉、左肺动脉各5例，左上并左下肺动脉7例，右上并右下肺动脉12例，左上并右下肺动脉17例；合并冠状动脉粥样硬化性心脏病10例，高血压病11例，糖尿病13例，慢性阻塞性肺疾病16例。两组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合1997年世界卫生组织缺定的肺栓塞诊断标准，且经CT肺动脉造影(CTPA)等检查确诊为ASPE；②出现肺动脉高压相关症状，如胸闷、呼吸困难等；③均在发病2 d内入院；④均有右心功能减退(即右心室壁运动幅度<5 mm)；⑤均有低氧血症、低碳酸血症。排除标准：①大面积肺栓塞者；②近期有急性感染、胃肠道大出血及手术者；③严重脏器功能不全者。

1.3 治疗方法 两组均予吸氧、维持水电解质平衡等对症支持治疗。在上述基础上，治疗组予阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，即将50 mg阿替普酶注射液(北京康锦堂医药有限公司，批号S20020034)加入50 ml 0.9%氯化钠溶液中，通过微量泵在2 h内泵完，后每间隔3 h查凝血活酶时间(APTT)，当APTT<70 s时，皮下注射0.4 ml低分子肝素(美国ALZA公司)、2/d，连续治疗1周。对照组予尿激酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，即将尿激酶(天津生物化学制药有限公司，批号H12020485)20000 U/kg加入50 ml 0.9%氯化钠溶液中，通过微量泵在2 h内泵完，溶栓后序贯抗凝方法同治疗组。

1.4 观察指标 观察两组治疗前后动脉血气的变化，包括动脉氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)及肺泡动脉血氧分压[P(A-a)O2]，测量右心室收缩末期容积(RVESVI)、右心室射血分数(RVEF)及右心室舒张末期容积(RVEDVI)的变化，记录两组临床效果、不良反应发生情况。

1.5 临床疗效评价标准 两组治疗1周后复查CTPA，根据检查结果分为痊愈(未见血栓，造影显示肺动脉全部通畅，相关临床症状均得到改善)、显效(肺动脉血栓基本消失，造影显示大部分肺动脉通畅，相应临床症状得到一定改善)、有效(肺动脉血栓部分消失，造影显示小部分肺动脉通畅，相应临床症状轻度改善)和无效(血栓未见消失或较前增多，临床表现及体征无改变或较前加重)。总有效率=(总例数-无效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 动脉血气比较 两组治疗前PaO2、PaCO2及P(A-a)O2比较差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，治疗后两组PaO2、PaCO2及P(A-a)O2有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后PaO2、PaCO2及P(A-a)O2明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 采用不同治疗方法的老年急性次大面积肺栓塞两组动脉血气比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；治疗组予阿替酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，对照组予尿激酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗

2.2 右心功能比较 两组治疗前RVESVI、RVEDVI及RVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，治疗后两组RVESVI、RVEDVI及RVEF均有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗组治疗后RVESVI、RVEDVI明显下降，RVEF明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 临床疗效比较 治疗组总有效率(94.00%)明显高于对照组(80.00%)，差异有统计学意义(χ2=4.332，P=0.037)，见表3。

表2 采用不同治疗方法的老年急性次大面积肺栓塞两组右心功能比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；RVESVI为右心室收缩末期容积， RVEDVI为右心室舒张末期容积，RVEF为右心室射血分数；治疗组予阿替酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，对照组予尿激酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗

表3 采用不同治疗方法的老年急性次大面积肺栓塞两组临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05；治疗组予阿替酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，对照组予尿激酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗

2.4 两组不良反应比较 治疗组轻度及重度出血和死亡率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。轻度出血包括牙龈、鼻、球结膜出血及咯血，多自行缓解；重度出血包括呕血及颅内出血，呕血予质子泵抑制剂止血。治疗组1例颅内出血死于溶栓后8 h；对照组3例颅内出血死于溶栓后8 h，3例死于心脏骤停，见表4。

表4 采用不同治疗方法的老年急性次大面积肺栓塞两组不良反应比较[例(%)]

注：治疗组予阿替酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗，对照组予尿激酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗

3 讨论

相关文献报道年龄是APE发生的独立危险因素，多见于60岁以上的人群[7]。栓子一旦脱落可在短时间内迅速堵塞肺动脉及其分支，进而引发肺动脉高压、血流动力学异常、右心负荷增大，最终导致右心功能不全[8]。此外,APE亦可使回心血量减少，引起体循环减弱，发生低血压，甚者休克[9-10]。老年人血流动力学缓慢、血管张力弱，且常合并慢性疾病，若发生APE，极有可能出现右心衰竭及猝死[11]。ASPE是APE动态病程中的一部分，及时干预可使血栓完全消失[12]，否则可出现心力衰竭、低氧血症、高碳酸血症，甚者猝死[13]。对患者来说，溶栓越早，对健康的损害越小[14]，故ASPE治疗的原则是及时溶解血栓，纠正低氧血症、高碳酸血症，改善右心功能不全，预防肺栓塞再次发生。

溶栓的作用机制为药物间接或直接将血浆蛋白纤溶酶原转化为纤溶酶，通过降解纤维蛋白而达到消除血栓的目的[15]。目前临床常用的溶栓药物有阿替普酶和尿激酶[16]。尿激酶为结合内源性纤维蛋白溶酶原，属于非纤维性特异性蛋白原，不受纤维蛋白的影响，可促进纤溶酶原转化为纤溶酶，进而降解血液循环中的纤维蛋白原及纤维蛋白凝块，从而起到溶解栓子的作用[17]，但其作用时间短，对新鲜血栓作用较好，若长时间应用可引起纤维蛋白原消耗过多，导致出血等并发症的发生[18]。本研究结果显示应用尿激酶的对照组出血及死亡率均明显高于治疗组。阿替普酶是由血管内皮细胞分泌的含多种氨基酸的糖蛋白，可选择性结合纤维蛋白原，激活组织纤溶酶原，使纤溶酶结构发生改变，从而起到溶栓作用，且在血栓形成部位作用更强，尤其是当纤维蛋白存在时，可使纤溶酶原结合力明显提高，与尿激酶比较作用更强[19]。低分子肝素是由普通肝素纯化而形成的低分子钠盐，比普通肝素作用时间更长，生物利用度更高，同时不影响血小板功能，并发症少，故老年患者使用更为合适。本文结果显示，治疗组PaO2、PaCO2及P(A-a)O2改善较对照组更为显著，RVESVI、RVEDVI明显下降，RVEF明显上升，且总有效率明显提高，不良反应轻，死亡率低。

溶栓应严格遵循适应证，既往有自发性颅内出血或出血性卒中病史或有活动性内出血者是溶栓的绝对禁忌证，而近期有大手术或难以控制的重度高血压等是相对禁忌证，因此，用药前应仔细询问病史，及时行相关检查以排除相关禁忌证。溶栓与抗凝治疗肺栓塞最常见的并发症为出血，轻者出现牙龈、鼻出血，重者出现致命性或颅内出血。有研究报道将溶栓剂量从50 mg增加到100 mg时，治疗效果无明显差异，但出血率明显升高[20]。故临床应根据患者自身情况，在低剂量的基础上进行溶栓治疗是较为安全的选择。

综上，阿替普酶溶栓后序贯低分子肝素抗凝治疗老年ASPE临床效果显著，可明显改善动脉血气及右心功能，出血及死亡等不良反应发生率低，安全性好。

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Sequential Low Molecular Heparin after Alteplase Thrombolytic Therapy in Treatment of Elderly Patients with Acute Massive Pulmonary Embolism

CHEN Dong-li, XIE Zhao-feng, WANG Xian-qi
(Emergency Department, Central Hospital of Ankang City, Ankang, Shaanxi 725000, China)

Objective To investigate clinical effect and safety of sequential low molecular heparin anticoagulation after Alteplase thrombolytic therapy in treatment of elderly patients with acute massive pulmonary embolism (AMPE). Methods A total of 100 elderly patients with AMPE admitted during January 2011 and November 2015 were divided into treatment group and control group (n=50 for each group) according to random digits table method. All patients

supporting therapy. Treatment group was treated with sequential low molecular heparin anticoagulation therapy after Alteplase thrombolytic therapy, while control group was treated with sequential low molecular heparin anticoagulant therapy after Urokinase thrombolytic therapy. Changes of arterial blood gas and right ventricular function were observed, and curative effect and incidence rate of adverse reaction were recorded in two groups. Results Compared with those before treatment, arterial blood gas and right ventricular function were improved after treatment in two groups, and the differences were statistically significant (P<0.05). Arterial blood gas and right ventricular function were significantly improved after treatment in treatment group compared with those in control group (P<0.05). In treatment group, the total effective rate (94.00%) was significantly higher than that 80.00% in control group, and the mild and severe bleeding and death rates were significantly lower (P<0.05). Conclusion Sequential low molecular heparin anticoagulation after Alteplase thrombolytic therapy in treatment of elderly patients with acute massive pulmonary embolism is effective and safe.

Massive pulmonary embolism, acute; Aged； Tissue-type plasminogen activator; Heparin, low-molecular-weight

陕西省科技厅计划项目(QS061-C33-21)

725000 陕西 安康，安康市中心医院急诊科

R563.5

A

1002-3429(2017)06-0070-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.026

2017-03-17 修回时间：2017-04-18)