独活寄生汤治疗肝肾不足型膝骨关节炎的临床疗效观察

万美珍 邓紫玉 代龙金

650500云南中医学院临床医学院1

650032云南省第一人民医院老年病科2

独活寄生汤治疗肝肾不足型膝骨关节炎的临床疗效观察

万美珍1邓紫玉2代龙金1

650500云南中医学院临床医学院1

650032云南省第一人民医院老年病科2

目的：探讨独活寄生汤治疗肝肾不足型膝骨关节炎的疗效。方法：收治膝骨关节炎(肝肾不足型)患者64例，随机分为对照组和试验组各32例，对照组给予硫酸氨基葡萄糖钾胶囊治疗，试验组在对照组基础上联合独活寄生汤治疗。结果：试验组治疗总有效率高于对照组(P＜0.05)，治疗后试验组β-catenin、ESR、CRP水平下降优于对照组(P＜0.05)；治疗前，中晚期患者血清中β-catenin水平高于早期患者(P＜0.05)。结论：独活寄生汤对肝肾不足型膝骨关节炎患者血清中β-catenin的表达存在一定的相关性，且临床疗效显著。

膝骨关节炎；β-连环蛋白；独活寄生汤；肝肾不足

骨关节炎是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的常见慢性关节病，而其中又以膝骨关节炎最为常见，晚期致畸、致残概率大，严重影响患者的生存质量，生活负担和经济压力大。中医中药为骨关节炎的治疗提供了新的思路。本论文通过检测肝肾不足型膝骨关节炎患者血清中β-catenin的表达，同时口服独活寄生汤治疗肝肾不足型膝骨关节炎患者，研究临床疗效及两者之间的相关性。现报告如下。

资料与方法

2015年6月-2016年8月收治肝肾不足型膝骨关节炎患者64例，女36例，男28例；年龄38～74岁，平均57.4岁；体重指数 17.6～32.2 kg/m2，平均23.8 kg/m2。

纳入标准：临床诊断标准参照ACR 2001年制定的膝关节骨关节炎的临床加放射学诊断标准，中医证型符合国家中医药管理局医政司2010年颁布的《中医诊疗方案》之肝肾不足证的患者。

排除标准：不符合中医及西医诊断者；合并肿瘤、结核的患者；有类风湿关节炎、强直性脊柱炎等其他风湿病的患者；妊娠或哺乳期妇女；有明显关节变形的患者。

分组方法：采用SAS 9.2产生中心编码分配随机数字，以及《试验病例随机编码表》即处理编码，每组32例。以试验组、对照组表示。

标本采集及检测：由护士采集血液5 mL，离心后，取血清装于EP管中，冻存待测。采用ELISA法检测血清样本中β-catenin的浓度。检测前使样品温度恢复至室温，后严格按照说明书进行检测，统一在云南省第一人民医院检验科进行检测。

治疗方法：试验组连续服用独活寄生汤+硫酸氨基葡萄糖钾胶囊，对照组服用硫酸氨基葡萄糖钾胶囊，连续服用共4周。独活寄生汤方：独活15 g，桑寄生15 g，杜仲15 g，牛膝15 g，细辛6 g，秦艽15 g，茯苓15 g，肉桂15 g，防风15 g，川芎15 g，党参30 g，当归20 g，芍药15 g，熟地黄20 g，甘草6 g。上述中药加水1 000 mL，煎取300 mL，三餐饭后温服，1剂/d。口服硫酸氨基葡萄糖钾胶囊，3次/d，2粒/次。

疗效判定标准：参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证疗效标准》，2002年《中药新药临床研究指导原则》骨关节炎(骨痹)相关标准，计算方式(尼莫地平法)：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

统计学方法：采用SPSS 21.0统计软件处理分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

两组临床疗效对比：两组治疗总有效率对比，试验组高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

两组患者治疗前后血清中的β-catenin、ESR、CRP水平变化：两组患者血清中的β-catenin、ESR、CRP水平均有下降，试验组下降优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

不同病变程度膝骨关节炎β-catenin：比较治疗前早期与中晚期患者β-catenin水平，较之早期患者，中晚期患者明显增高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

讨 论

骨关节炎的病因尚不明确，一般认为与患者的年龄、肥胖、性别、关节创伤及过度使用、遗传易感性、内分泌代谢障碍等有关，是多因素相互共同作用的结果[1]。中医认为肝肾亏虚是膝骨关节炎发病的关键，滋补肝肾、益气活血是其治疗的根本。中医治疗即从此病机入手。有研究证明具有补肝肾、益气血作用的中药在抑制软骨退变，促进软骨细胞的基质合成，抑制胶原分子的变性上起到一定作用。

Wnt/β-catenin信号与膝骨关节炎的发生发展有重要的联系。邓紫玉前期研究发现β-catenin表达水平在膝骨关节炎患者关节液和血清中均升高[2]，较对照组(正常人)高，认为β-catenin的高表达与骨关节炎的发生发展密切相关，且与病变程度呈正相关性。且目前已有文献可以证实骨的形成与重建和经典Wnt/β-catenin通路关系密切[3，4]。有学者认为β-catenin是经典Wnt信号通路中重要的枢纽因子[5]。周静认为针对Notch和Wnt信号通路的靶向治疗是调节这种失衡的重要途径和方向[6]，可能为膝骨关节炎的临床治疗提供新的潜在治疗靶点。因此大家预测Wnt/β-catenin信号通路可能成为骨关节炎治疗的新方向。

表1 两组临床疗效比较(n)

表2 治疗前后β-catenin、ESR、CRP变化(±s)

表2 治疗前后β-catenin、ESR、CRP变化(±s)

注：与对照组比较，P＜0.05。

组别 时间 β-catenin(PM) ESR(mm/H) CRP(mg/L)试验组 治疗前 35.58±5.84 27.12±7.53 11.23±3.41治疗后 30.87±4.28 15.43±4.57 4.75±1.03对照组 治疗前 36.19±6.78 26.48±6.84 12.07±3.50治疗后 32.73±5.54 18.56±5.03 6.11±2.08

表3 各组β-catenin(±s)

表3 各组β-catenin(±s)

注：与早期比较，P＜0.05。

组别 β-catenin早期 22.35±4.86中晚期 36.58±5.08

袁琴等通过研究发现骨关节炎滑膜细胞中β-catenin表达明显高于正常滑膜细胞，且其补肾活血方对β-catenin的下调有明显作用[7]。唐萌芽等观察治疗前后Wnt-5a、β-catenin、BMP-2 mRNA的水平变化，差异有统计学意义[8]，认为补肾活血中药可能可以通过调节经典Wnt/β-catenin通路相关分子，起到改善膝关节功能、缓解疼痛作用。

本实验研究发现，中药+西药组对比西药组血清中的β-catenin表达明显降低，中晚期膝骨关节炎与早期膝骨关节炎血清中的β-catenin表达对比也有明显升高趋势。李建柱亦通过研究发现β-catenin在SD大鼠骨关节炎滑膜组织中高表达，且表达量随着时间的延长呈现增高趋势[9]，说明β-catenin与本病的发生及病情进展有关。刘洪彦曾收集了40例行全膝关节置换术的骨关节炎患者、10例股骨髁骨折和截肢患者的关节软骨[10]，发现β-catenin在正常关节软骨中很少表达，但在退变软骨中则大量表达，且随病变程度加重而明显升高。

通过本次研究，根据独活寄生汤对血清中β-catenin表达的影响，笔者认为其作用机制可能是经过独活寄生汤对肝肾不足型膝骨关节炎患者的治疗，下调了β-catenin的表达。但是，因为本研究样本量偏小，观察周期还可延长，该研究的代表性还有待商榷，其对膝骨关节炎的影响值得进一步深入研究。

[1]Felson DT.Osteoarthritis：new insights.Part 1：the disease and itsriskfactors[J].Ann Intern Med,2000,8：635-646.

[2]代龙金,邓紫玉,尹昭,等.β-连环蛋白与膝骨关节炎相关性研究[J].昆明医科大学学报,2015,36(12)：120-122.

[3]Glass DA,Karsenty G.Invivo analysis of Wnt signaling in bone[J].Endocrinology,2007,148(6)：2630-2634.

[4]Kennell JA,Machougald OA.Wnt signaling inhibits adipo-genesis through beta-catenin-dependent and independent mechanisms[J].JBiolChem,2005,280(25)：24004-24010.

[5]Alkku A,Mahonen A.Calreticulin mediated glucocor-ticoid receptor export is involved in β-catenin trans-location and Wnt signaling inhibition in human osteo-blastic cells[J].Bone,2009,44(4)：555-565.

[6]周静,宁乔怡,唐芳,等.Wnt、Notch信号在骨关节炎发病机制中的研究评述[J].贵阳中医学院学报,2016,38(1)：84-87.

[7]袁琴,阚卫兵,宋朋飞,等.补肾活血方对大鼠膝骨关节炎滑膜细胞β-catenin、MMP-7 的影响[J].中国骨伤,2012,25(9)：761-765.

[8]唐萌芽,倪慧英,张学民,等.补肾活血中药对膝骨关节炎患者经典Wnt/β-catenin通路调控作用的临床研究[J].中国正骨,2014,26(8)：12-17.

[9]李建柱,李宽新,郭二鹏,等.β-catenin在SD大鼠骨关节炎滑膜组织中的表达及意义[J].南京医科大学学报(自然科学版),2015,35(2)：155-159.

[10]刘洪彦,郑毅.兔骨关节炎模型中Wnt/β-catenin信号通路研究[J].风湿病与关节炎,2015,4(9)：5-8.

Observation on the clinical curative effect of DuhuoJisheng decoction in the treatment of liver and kidney deficiency type of knee osteoarthritis

Wan Meizhen1,Deng Ziyu2,Dai Longjin1
Clinical Medical College of Yunnan Traditional Chinese Medicine University 6505001
Department of Geriatrics,the First People's Hospital of Yunnan Province 6500322

Objective：To investigate the curative effect of Duhuo Jisheng decoction for liver and kidney deficiency type knee osteoarthritis.Methods：64 patients with knee osteoarthritis(liver and kidney deficiency type)were selected.They were randomly divided into the control group and the experimental group with 32 cases in each.The control group was given glucosamine potassium sulfate capsules treatment,and the experimental group were given Duhuo Jisheng decoction based on the treatment given in the control group.Results：The total effective rate in the experimental group was higher than the control group(P＜0.05);after the treatment,the level of β-catenin,ESR,CRP in the experimental group decreased more obviously than the control group(P＜0.05);before the treatment,the level of serumβ-catenin in patients with advanced beta is higher than that of patients in early stage(P＜0.05).Conclusion：There is a correlation between the expression of Duhuo Jisheng decoction on liver and kidney deficiency in patients with knee osteoarthritis in β-catenin,and the clinical efficacy was significant.

Knee osteoarthritis;Beta catenin;Duhuo Jisheng decoction;Deficiency of liver and kidney

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.14.57

云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目(2014FZ067)

Fund projectsupported by the Yunnan Provincial science and technology department-Kunming Medical University joint fund for basic research(2014FZ067)