中药对尿酸性肾病的机制研究进展

王慧娟++茅建春

【摘 要】 通过总结近年来相关文献，从肾脏尿酸性结石及炎症、肾脏尿酸转运蛋白和肾脏间质纤维化三个方面综述中药对尿酸性肾病的机制研究进展。

【关键词】 尿酸性肾病；中药；机制研究；综述

尿酸性肾病（uric acid nephropathy，UAN）是由于血尿酸升高导致的肾脏损害，内源性血尿酸生成过多或排泄障碍造成的人体嘌呤代谢紊乱是血尿酸升高的重要原因。UAN肾脏的损伤常表现为慢性间质性肾炎，久之会出现间质纤维化和尿酸结石，最终造成慢性肾功能衰竭，值得一提的是间质性肾损害的程度与血尿酸升高的水平和持续时间呈正

比[1-3]。研究表明，血尿酸升高会明显增加慢性肾脏病的患病风险，血尿酸正常人群肾脏病的发生率为2.9%，与之相对的高尿酸血症患者并发肾脏病的发生率则高达15.1%，是前者风险的5倍[4]。

现代医学治疗UAN主要采用降尿酸来减少肾脏的损伤，目前常用的降尿酸药主要分为两类，即抑制尿酸合成药物和促进尿酸排泄药物（肾小球滤过率<20 mL·min-1及肾结石患者禁用此类药

物）[5]。然而这两类药物副作用较大，特别对伴肾脏病的高尿酸血症患者，使用别嘌醇发生致命性过敏反应的风险增加[6]。中医学运用中药配伍治疗UAN具有安全有效的优势，在一项中药治疗痛风性肾病疗效的系统评价中，肯定了中药治疗UAN的确切疗效，同时也指出中药治疗过程中无发生明显副作用的报道[7]。近年来，对于中药治疗UAN的作用机制研究越发深入，本文就中药对UAN的机制研究进展综述如下。

1 中药抑制UAN肾脏炎症反应

UAN肾脏可有肾间质和肾小管内尿酸盐结晶的沉积，这些结晶会导致炎性细胞浸润，激活NOD家族的嗜中性粒细胞碱性磷酸酶3（NALP3）通路[8]，上调肾脏中单核细胞趋化因子-1（MCP-1）表达和环氧合酶-2（COX-2）活性，促使炎性细胞浸润的部位释放大量炎症介质，这些炎性介质又会进一步激活相关免疫反应和炎症信号通路。久之尿酸盐结晶还会形成尿酸性结石，严重者可阻塞肾小管造成急性肾损伤。

1.1 中药减少尿酸性肾结石的形成 除了高尿酸血症外，低尿量、低尿液pH值都是造成尿酸性肾结石的危险因素[9]。尿酸性肾结石大致属于中医学“淋证”中的“石淋”范畴，治疗常选用祛湿通淋的中药防治尿酸性结石的产生。江雪纯等[10]发现，UAN大鼠肾组织内有尿酸沉积，尿酸沉积的周围有大量炎症细胞浸润，同时间质区域还有少量成纤维细胞，萆薢除痹汤（药物组成：萆薢、玉米须、泽泻、制大黄、车前子、苍术、黄柏、片姜黄、川牛膝、地黄、甘草）组大鼠的肾脏中仅发现少量的尿酸盐沉积以及炎症细胞的浸润。伍新林等[11]同样观察到UAN大鼠肾小管上皮及间质内有尿酸盐结晶沉积，伴有炎性细胞浸润，化湿泄浊祛瘀汤（药物组成：土茯苓、萆薢、苍术、黄柏、薏苡仁、川牛膝、木瓜、五加皮、延胡索、丹参、土鳖虫、车前草）可减少UAN大鼠肾组织尿酸盐结晶的形成并减轻炎症细胞浸润的程度，起到保护肾脏的作用。常用中药萆薢清热泄浊，黄柏清热燥湿，出自《医学心悟》专治诸淋证的萆薢分清丸就含有此二药。另外，川牛膝活血化瘀，利尿通淋，性擅走下，有推荡结石下行作用[12-13]。

1.2 中藥抑制炎症介质释放 王天等[14]用复方土茯苓颗粒（药物组成：土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）干预UAN小鼠，发现该方能减少UAN小鼠肾脏白细胞介素（IL）-1β、IL-6释放，缓解尿酸升高造成的肾脏损伤。伍新林等[11]研究发现，化湿泄浊祛瘀汤可下调UAN大鼠肾组织MCP-1蛋白及lL-1β mRNA表达，具有与别嘌醇相当的降尿酸作用的同时，还表现出优于别嘌醇的保护肾功能的作用。隋淑梅等[15]研究发现，肾康降酸颗粒不同剂量组都能减少UAN大鼠肾组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达，其中高剂量组效果最为显著。Meng等[16]发现，大黄酸可抑制UAN小鼠外周血中黄嘌呤氧化酶（XO）活性，下调肾脏IL-1β、TNF-α、前列腺素E2（PGE2）生成，发挥降尿酸和缓解肾脏炎症的作用。鸡矢藤环烯醚萜苷（IGPS）是从鸡矢藤中提取出的一类有效成分，鸡矢藤能祛风利湿、止痛解毒。朱文靖[17]研究发现，IGPS能对UAN大鼠起到治疗作用，在降低血尿酸的同时还能减少肾脏COX-2、TNF-α蛋白及mRNA表达，缓解肾脏炎症反应。

1.3 中药调控炎症相关信号通路转导 炎症介质的产生受多方面的调控。李迎巧[18]运用矢志方（药物组成：白芥子、车前子、王不留行、冬葵子）干预UAN大鼠后发现，该方可抑制大鼠肾脏NLRP3通路蛋白和mRNA表达，减少IL-1β、IL-18释放，缓解氧化应激水平，从而减轻UAN大鼠肾脏病变。Yang等[19]用五苓散干预高尿酸血症小鼠，发现五苓散可能是通过调控TLR4/MyD88通路转导来抑制高尿酸血症小鼠肾脏NLRP3炎性体激活，从而减少肾脏IL-1β的释放，减轻血尿酸升高造成的肾脏炎性损害。

2 中药调节肾脏尿酸转运蛋白

由于人体缺乏分解尿酸的尿酸酶，所以尿酸作为嘌呤代谢的最终物质，大部分从肾脏代谢，分别通过肾小球滤过、肾小管重吸收和再分泌，最后经尿液排出体外。由于尿酸具有极性，不能自主通过脂质双分子层，因此肾小管上皮细胞依赖相关功能蛋白采用主动运输方式来实现对尿酸的转运，这些蛋白包括尿酸转运体1（URATl）、葡萄糖转运体9（GLUT9）、有机阴离子转运体（OATs，包括OAT1、OAT3、OAT4和OAT10）、ATP依赖性转运蛋白（MRP4）、钠/磷酸盐协同转运蛋白（NPTI/NPT4）等，其中URAT1、GLUT9、OAT4、OAT10主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收，而OAT1、OAT3、MRP4、ABCG2等的作用则与之相反，主要参与肾小管对尿酸的分泌作用，促进尿酸排泄[20]。尿酸性肾结石患者肾脏中URATl蛋白水平明显高于正常患者或草酸钙肾结石患者[3]，这提示对尿酸转运蛋白的调控或许是抑制尿酸性肾结石形成改善肾脏间质损害的一条途径。研究表明，利水渗湿类中药可起到促尿酸排泄之功，很多学者就中药对肾脏转运蛋白的调控机制进行了一系列研究。

2.1 中药调控尿酸转运蛋白表达水平 牛尾菜是百合科菝葜属的一味用于治疗痛风的中药，具有温经活络、健胃利湿功效。Wu等[21]发现，其根茎所含皂苷糖苷成分Pallidifloside D可通过下调小鼠肾脏URAT1、GLUT9蛋白水平抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而起到保护肾脏的作用。萆薢是治疗UAN常用的利水渗湿药之一，同时还具备祛风除痹的功效。Su等[22]用萆薢提取物和其主要成分薯蓣皂苷干预高尿酸血症模型小鼠，结果提示，萆薢提取物和薯蓣皂苷不仅可下调小鼠肾脏URAT1的表达，还可上调OAT1促进肾小管对尿酸的分泌来发挥促进尿酸排泄的作用。Chen等[23]动物实验表明，300 mg·kg-1和600 mg·kg-1浓度的绿茶多酚能降低高尿酸血症模型小鼠的血尿酸，其机制一方面是绿茶多酚抑制了血清及肝肾XO活性，减少尿酸生成；另外一方面是下调肾脏URAT1表达并上调OAT1、OAT3表达，一定程度上促进了尿酸的排泄，两者协同呈现出绿茶多酚的降尿酸潜力。Liu等[24]发现，甜菜碱同样能增加高尿酸血症小鼠尿酸排泄，降低尿β2-微球蛋白，保护肾脏功能，可能与甜菜碱能修复肾脏蛋白（URAT1、GLUT9、OAT1和ABCG2）、上调肾脏有机离子转运体（OCT1、OCTN1和OCTN2）来促进尿酸排泄有关。

2.2 中药调控尿酸转运蛋白基因转录 孙红等[25]

用土茯苓、泽泻以及车前子水煎剂干预高尿酸血症大鼠，采用实时荧光定量PCR检测大鼠肾脏URAT1基因的mRNA相对表达量，结果提示，除泽泻外的两种中药水煎剂都能降低大鼠肾脏URAT1的mRNA表达，从而减少尿酸重吸收，达到降尿酸的目的。五苓散是由茯苓、桂枝、猪苓、泽泻、白术五味药物组成的经方，具有利水渗湿、温阳化气作用。Ding等[19，26]用五苓散干预高尿酸血症小鼠后发现，五苓散可从蛋白和基因转录两个水平共同发挥作用，下调肾脏mURAT1和mGLUT9，上调mOAT1蛋白和mRNA表达，既抑制肾小管对尿酸重吸收又促进尿酸再分泌，最终提高尿酸排泄分数，保护肾脏。

2.3 中药调控尿酸转运蛋白相关的微小RNA 微小RNA是一類小分子RNA，可结合到靶mRNA上进行基因调控[27]。对于中药是如何发挥基因转录调控作用的问题，Sun等[28]从微小RNA角度给出解释，他们通过免疫组化及原位杂交技术观察泄浊除痹方（又名复方土茯苓颗粒）干预的UAN小鼠肾脏URAT1和miR-34a表达，发现泄浊除痹方可能是通过上调miR-34a来干扰URAT1mRNA的合成而发挥降尿酸作用。

3 中药拮抗UAN肾脏纤维化

尿酸除了刺激肾脏产生炎症免疫反应外，与肾小管间质纤维化的发生发展也有密切联系[29-30]。其主要是通过诱导血管内皮功能障碍、氧化应激、激活肾素-血管紧张素系统、改变肾脏血流动力学等导致肾脏纤维化[31]。此外尿酸还能刺激肾小管上皮细胞转分化，分化成的肌成纤维细胞可大量分泌致纤因子转化生长因子-β1（TGF-β1），增加细胞外基质的合成[32]。

胡家才等[33]发现，威草胶囊（药物组成：威灵仙、草决明、山楂等）能改善UAN大鼠模型肾脏病理损害，减少肾组织中结缔组织生长因子（CTGF）表达并增加肝细胞生长因子（HGF）表达，前者与TGF-β1有着相似的生物学作用，属于促纤因子，后者则是抗纤因子，威草胶囊可能是借此发挥抗肾间质纤维化作用。威草胶囊成分复杂，罗丽等[34]将该方拆分为健脾补肾药和祛湿活血药进行观察，发现2组药单用也能发挥抗纤维化作用，而合用则具有协同增效作用。涂玥等[35]用大黄附子汤干预UAN大鼠，发现该方能降低肾组织内TGF-β1表达，并能抑制肾小管上皮细胞的凋亡，改善肾间质纤维化，从而发挥保护肾脏的作用。此外，上文提及的肾康颗粒、大黄酸、IGPS也都能有效抑制UAN动物模型肾脏中TGF-β1的生成，一定程度上缓解了肾脏纤维化进展程度[15-17]。

4 总结与展望

现代医学对UAN的处理以降尿酸、治疗原发病为主，但这些药物有一定的局限性，或因严重不良反应或价格昂贵或有某些禁忌。中医学针对UAN本虚标实的病机特点，标本兼治，疗效确切，对其治疗机制的研究也越来越多，主要集中在中药复方、单味中药或中药单体对UAN肾脏炎症因子、纤维化因子分泌的调控以及对肾脏转运蛋白的调控作用，给中医药临床诊治UAN提供了依据。今后中药治疗UAN机制研究还有很大空间，例如中药对肾脏炎症因子、纤维化因子具有调控作用的报道很多，但具体机制不明；除肾脏外肠道也承担排泄尿酸的功能，分布着XO和尿酸转运相关的蛋白，中药能否通过调节肠道的酶和转运蛋白功能来发挥作用值得探讨；研究涉及的中药种类繁多，将来可针对特定治疗靶点筛选有效干预UAN的中药单体或药对，实现精准医学意义上的中药再分类，相信对临床治疗具有重要意义。

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收稿日期：2017-02-06；修回日期：2017-05-22