超低剂量地西他滨治疗老年骨髓增生异常综合征的疗效观察

王尧坤 胡萍萍 张 宇 胡通林 郑智茵 沈建平 ⋆

超低剂量地西他滨治疗老年骨髓增生异常综合征的疗效观察

王尧坤 胡萍萍 张 宇 胡通林 郑智茵 沈建平 ⋆

目的 分析超低剂量地西他滨治疗老年骨髓增生异常综合征（MDS）的临床疗效和安全性。方法 回顾性分析41例MDS患者的临床资料；观察组（20例）单用地西他滨7～10mg/m2×3～5d方案，对照组（21例）单用地西他滨20mg/m2×5d方案。比较两组总有效率和不良反应发生率。结果 观察组总有效率60.0%，对照组66.67%，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组Ⅳ°骨髓抑制、感染、心功能异常和出血发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 超低剂量地西他滨治疗老年MDS的疗效与常规剂量相当，且安全性好。

骨髓增生异常综合征 地西他滨 超低剂量

Objective To analyze the clinical efficacy and safety of ultra low - dose decitabine in the treatment of elderly patients with myelodysplastic syndromes. Methods To retrospectively analyze the clinical data of 41 cases of MDS；treatment group （20 cases） was single use of decitabine 7-10mg/m2×3-5d program and control group （21 cases） with decitabine 20mg/m2×5d program. The total effective rate and adverse reaction rate between the two groups were compared. Results The total effective rate of the treatment group was 60%，the control group was 66.67%，the difference was not statistically signif i cant （P＞0.05）. The incidence of grade Ⅳmyelosuppression，infection，cardiac dysfunction and hemorrhage in the treatment group were signif i cantly lower than that in the control group，the difference was statistically signif i cant （P＜0.05）. Conclusion The eff i cacy of ultra low - dose decitabine in the treatment of elderly patients with MDS is comparable to that of conventional dose，and the security is good.【Key words】 Myelodysplastic syndromes Decitabine Ultra low - dose

骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的以各系异常发育为特点的异质性疾病，表现为无效造血、难治性血细胞减少，以及高风险向急性髓系白血病（AML）转化。目前老年MDS患者发病率逐渐上升，因体能状况及合并症的原因，常不能耐受化疗及常规剂量地西他滨，使治疗十分困难。超低剂量的地西他滨在临床中逐渐应用，本资料回顾性分析41例患者的临床资料，观察超低剂量地西他滨治疗老年中高危MDS患者的临床疗效和不良反应。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年7月至2016年9月浙江中医药大学附属第一医院明确诊断为MDS的老年患者41例，诊断及分型标准符合文献［1］。按国际预后评分系统（IPSS）进行评分，入选患者均满足IPSS评分≥1.5分。根据治疗方案不同分为观察组（20例）和对照组（21例）。两组患者在年龄、性别、分型、预后分层等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者的基本资料比较

1.2 方法 观察组采用地西他滨7～10mg/m2×3～5d方案治疗，对照组采用地西他滨20mg/m2×5d方案治疗。治疗期间密切观测血细胞，注意预防感染，同时当白细胞＜2×109/L或中性粒＜1×109/L时予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激造血治疗，红细胞＜60g/L时输注红细胞，血小板＜20×109/L时输注血小板。

1.3 疗效标准 依据2006年国际工作组（IWG）制定的标准化MDS疗效判定标准［2］进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、骨髓完全缓解（mCR）、部分缓解（PR）、血液学改善（HI）疾病稳定（SD），疾病进展（PD）及总反应率（ORR）。有效率（ORR）=CR+PR +mCR+HI/总病例数。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 17.0 统计软件。组间有效率比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 观察组有效12例（60.0%），对照组有效14例（66.67%），两组有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗效果比较（n）

2.2 不良反应 地西他滨治疗常见的不良反应有骨髓抑制、感染、心功能异常、出血。观察组Ⅳ°骨髓抑制、感染、心功能异常和出血发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较（n）

3 讨论

骨髓增生异常综合征是一组异质性髓系克隆性疾病，具有高风险向AML转化的特点，常规药物疗效差。根据IPSS积分，中危2型、高危型MDS患者易发展为AML，应选用化疗或异基因造血干细胞移植等高强度治疗［2］。近来的表观遗传学研究发现抑癌基因启动子区域异常高度甲基化与MDS的发生密切相关［3］。而去甲基化药物—地西他滨能够诱导DNA去甲基化及造血细胞分化，改善MDS预后，是目前较高危MDS的一线选择。

地西他滨是一种脱氧胞苷类似物，具有独特的双重作用机制，低剂量引起DNA去甲基化，恢复沉默基因的表达，并促进细胞分化，高剂量在去甲基化的同时细胞毒作用明显［4］，主要不良反应是造成较长时间的Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制，导致严重感染及出血，并损害脏器。因此常规剂量的地西他滨在治疗时产生的不良反应限制其在较高危老年MDS患者的应用。

近年报道显示，地西他滨临床是否有效，与用药前后基因组的甲基化状态无必然联系［5］。且临床疗效与剂量无线性关系，即并非剂量大而效果佳，部分临床试验显示较低剂量者效果好［6-8］。随着地西他滨剂量减小，相关不良反应也有所改善［9-10］。本资料结果显示两组总有效率与国内相关文献报道相似［11］。与对照组比较，观察组总有效率稍低，但两组治疗总有效率差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组Ⅳ°骨髓抑制、感染、心功能异常和出血发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组Ⅲ°骨髓抑制发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，超低剂量地西他滨治疗老年中高危MDS患者具有与常规剂量相当的疗效，且不良反应明显减少，为老年MDS患者提供了一种新的选择。

［1］ 张之南,沈悌. 血液病诊断及疗效标准. 第三版. 北京: 科学出版社,2007: 157-163.

［2］ 骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识(2014年版). 中华血液学杂志,2014,35(11): 1042-1048.

［3］ Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis,risk-stratification,and management. Am J Hematol, 2014, 89(1): 97-108.

［4］ Borthakur G,Ahdab SE,Ravandi F,et al. Activity of decitabine in patients with myelodysplastic syndrome previously treated with azacitidine. Leukemia＆ Lymphoma,2008,49(4): 690-695.

［5］ Klco GM,Spencer DH,Lamprecht TL,et al. Genomic impact oftransient low-dose decitabine treatment on primary AML cells. Blood,2013,121(9): 1633-1643.

［6］ Issa JP,Garcia-Manero G,Giles FJ,et al. Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies. Blood,2004,103(5): 1635-1640.

［7］ Kantarjian H,Issa JP,Rosenfeld CS,et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer,2006,106(8): 1794-1803.

［8］ Steensma DP,Baer MR,Slack JL,et al. Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes: the alternative dosing for outpatient treatment(ADOPT)trial. J Clin Oncol,2009,27(23): 3842-3848.

［9］ Garcia-Manero G,Jabbour E,Borthakur G,et al. Randomized open-label phase II study of decitabine in patients with low- or intermediate-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol, 2013, 31(20): 2548-2553.

［10］ Saunthararajah Y. Key clinical observations after 5-azacytidine and decitabine treatment of myelodysplastic syndromes suggest practical solutions for better outcomes. Hematol Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013(1): 511-521.

［11］ 高苏,仇惠英,金正明,等.地西他滨单药及联合半程及全程CAG方案治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病疗效观察. 中华血液学杂志,2014,35(11): 961. 965.

浙江省中医药优秀青年人才基金计划（2012ZQ010）；浙江省卫生厅项目（2015KYB264）

310053 浙江中医药大学（王尧坤 胡萍萍）310006 浙江中医药大学附属第一医院（张宇 胡通林郑智茵 沈建平）

*通信作者