乳腺癌术后小腿肌间静脉血栓形成的临床研究

刘 毓 马 榕

乳腺癌术后小腿肌间静脉血栓形成的临床研究

刘 毓 马 榕

目的 探讨乳腺癌患者术后小腿肌间静脉血栓形成（CMVT）的发生率及危险因素。方法 回顾性分析2012年1月至2013年11月山东大学齐鲁医院行乳腺癌手术的临床资料，根据术后有无出现小腿肌间静脉血栓分组，分析患者一般临床特点及相关的实验室检查结果和抗肿瘤治疗。结果 患者的年龄≥45岁、合并高血压、冠心病、APTT＜30.85s是乳腺癌术后CMVT的危险因素。将4个危险因素进行二元logistic回归分析，乳腺癌术后CMVT的独立危险因素是年龄≥45岁和APTT＜30.85s。结论 年龄≥45岁和APTT指标降低是乳腺癌术后CMVT的独立危险因素。合并有高血压及冠心病的患者术后CMVT的危险性较无高血压和冠心病的患者高。

乳腺癌 术后并发症 小腿肌间静脉血栓形成 危险因素

小腿肌间静脉血栓形成（CMVT）是乳腺癌术后常见的并发症之一［1］。CMVT发病大多隐匿，临床症状表现不明显，仅表现为小腿的轻微肿胀、疼痛、行走不适、Homans'征阳性等［2］，如患者得不到及时有效的诊断和治疗，血栓可继续向近侧发展，甚至脱落导致肺栓塞（PE），严重者甚至猝死［3］。PE是乳腺癌患者术后的严重并发症之一，为仅次于乳腺癌本身的第二个最常见的致死原因［4］。本文探讨乳腺癌患者术后CMVT的发生率及危险因素。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月至2013年11月山东大学齐鲁医院行手术治疗的乳腺癌患者1108例，发生术后CMVT 39例。去除资料不全的乳腺癌病例后，用于统计分析999例，其中发生CMVT 35例。诊断标准：乳腺癌患者经病理学明确诊断。术后出现下肢疼痛、肿胀，行走后加重并伴坠胀感；或出现不明原因的胸闷、心慌、心动过速等。检查患肢局部有无压痛，是否肿胀，双侧下肢周径是否有差异，并行彩色多普勒超声检查诊断为CMVT。检查患者术后CMVT发生率，根据术后CMVT有、无将患者分为患病组与对照组。

1.2 方法 收集资料包括：（1）一般临床特征：高龄、肥胖、女性、绝经、高血压、糖尿病、冠心病、全麻手术史（2个月内）、乳腺癌的临床分期（TNM分期）及有无转移。（2）凝血功能指标：血浆凝血酶原时间（PT）、国际标准化比率（INR）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-dimer）。（3）抗肿瘤治疗：术前抗肿瘤治疗、经外周中心静脉置管（PICC）、手术时长。所有患者围手术期处理均采用统一临床路径处理。

1.3 分组 （1）年龄段划分标准：＜45岁者为青年组，≥45岁者为中、老年组。（2）肥胖以身体质量指数（BMI）来衡量： BMI（kg/m2）=体重（kg）/身高2（m2），BMI≥30kg/m2为肥胖。（3）手术时长分为＜2h，2～3h，3～4h，＞4h共4组。（4）乳腺癌的临床分期以TNM国际分期法进行临床分期，将0期、Ⅰ期、Ⅱ期归为早期乳腺癌，Ⅲ期及Ⅳ期、复发的乳腺癌归为晚期乳腺癌。（5）绝经、高血压、糖尿病、冠心病、全麻手术史（2个月内）、术前抗肿瘤治疗、PICC置管及抗凝治疗均按“是”和“否”分为两组。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。多因素分析用 Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小腿肌间静脉血栓形成的单因素分析 与乳腺癌术后CMVT相关的危险因素有：年龄（P=0.004）、高血压病史（P=0.002）、冠心病病史（P=0.005）。其中年龄≥45岁的乳腺癌患者同年龄＜45岁的患者比较，术后发生CMVT的相对危险为5.45（95%CI1.657～17.933）。见表1。凝血功能指标中仅有APTT指标差异有统计学意义（P=0.007）。见表2。对APTT做ROC曲线分析（见图1），曲线下面积为0.655。取敏感性+特异性最高值为Cut-Off值（APTT=30.85s），此时敏感性为43.5%，特异性85.7%。分析APTT以30.85s为临界值时APTT与乳腺癌术后CMVT发生的相关性，APTT＜30.85s术后CMVT的危险性是APTT≥30.85s的4.613倍。见表3。

表1 乳腺癌术后CMVT单因素分析［n（%）］

表2 凝血功能指标与乳腺癌术后CMVT发生的相关分析（x±s）

图1 APTT的ROC曲线分析

表3 APTT与乳腺癌术后CMVT发生的相关分析［n（%）］

2.2 乳腺癌术后CMVT（抗肿瘤治疗）单因素分析 抗肿瘤治疗包括术前抗肿瘤治疗（术前化疗及内分泌治疗），术前化疗期间部分患者行经外周中心静脉置管（PICC）和乳腺癌手术时长。术前有抗肿瘤治疗（P=0.064）、PICC置管（P=0.165）与术前无抗肿瘤治疗、PICC置管及不同手术时间长度（P=0.150）的组间乳腺癌术后CMVT的发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 乳腺癌术后CMVT（抗肿瘤治疗）单因素分析［n（%）］

2.3 乳腺癌术后CMVT的多因素分析 Logistic回归分析结果显示：乳腺癌术后CMVT的独立危险因素是年龄≥45岁（AOR：5.45）和APTT＜30.85s（AOR：4.010）。见表5。

表5 乳腺癌术后CMVT的多因素分析

3 讨论

3.1 乳腺癌术后CMVT的发病率 CMVT是乳腺癌术后常见的并发症之一，静脉血栓相关的死亡已成为乳腺癌患者位居第二的死亡原因。本资料乳腺癌术后CMVT的发病率为3.5%，高于国外报道的静脉血栓的发病率的原因可能为：（1）临床医师对术后CMVT的重视及早发现。（2）CMVT是乳腺癌术后静脉血栓事件的早期阶段，并非所有CMVT均进展为更严重的股静脉DVT或脱落形成PE，文献中报道的静脉血栓发病率大多为股静脉深静脉血栓形成（DVT）及PE。CMVT防治措施：（1）术前针对患者及其家属术后CMVT的宣教。（2）术中尽量不进行下肢的静脉穿刺，并做好手术过程中的保暖。（3）鼓励患者术后尽早下肢锻炼并尽早下床活动。（4）无法下床活动的患者鼓励在病床上进行下肢的锻炼等。

3.2 乳腺癌术后CMVT的危险因素 静脉血栓的形成原因包括血管内皮损伤、血流缓慢及高凝状态。静脉血栓是多因素的疾病，大量研究报告显示血栓形成的危险因素有外科手术、创伤、长期制动、恶性肿瘤、抗癌治疗（化疗、内分泌治疗）、既往静脉血栓栓塞症（VTE）史、高龄、口服避孕药或激素替代疗法、心脏或呼吸衰竭、炎症性肠病、肾衰竭、肥胖、吸烟、静脉曲张、易栓症、＞30min的全身麻醉等［5］。

有研究显示CMVT的危险因素与下肢近端DVT及PE的危险因素都不同，与CMVT相关的危险因素是近期住院、近期的手术、近期的旅行及小腿静脉曲张，而与高龄（年龄≥75岁）、合并慢性疾病，如曾患静脉血栓栓塞病史或活跃期癌症无关［6］。年龄与静脉血栓的关系目前仍有争议。国外关于血栓形成危险因素的报道较多，Caprini血栓风险评估模型提示内科及外科的住院患者41～60岁、61～74岁、＞75岁的住院患者较＜40岁的患者更易发生静脉血栓事件，且危险性逐渐增加［7］。Chew等研究显示年龄＞75岁者更易发生VTE，包括上肢及下肢的DVT、浅静脉的血栓形成［8］。国内王宁等研究显示年龄、临床分期、围手术期干预、D-二聚体水平等均与静脉血栓形成相关，但并没有明确提出具体的年龄高于多少时危险性显著增加［9］。Brian H. Tran等针对美国乳腺癌手术的患者研究结果显示年龄并不是乳腺癌术后VTE的危险因素［10］。

本资料中老年患者术后CMVT的发生危险比青年乳腺癌患者高，其原因可能是：（1）我国的中老年患者活动量较青年患者明显减少。（2）心脑血管疾病（高血压、糖尿病、冠心病、脑缺血等）和乳腺癌的发病率均随年龄的增加而升高。（3）在同样内皮受损的情况下，随着年龄增长，促纤溶活性降低，抗纤溶活性增高，中老年人较青年人更易于形成血栓。老年人各种慢性疾病增多、活动量减少，但是身体的各项机能的反应也开始下降，导致出、凝血功能的反应下降，与年轻的患者相比，老年患者在CMVT的临床表现相对不明显、不典型［11］，可能有的老年患者已经有术后CMVT而无临床症状，导致临床上的漏诊。

高血压和冠心病均不同程度的影响患者的血液循环系统。有文献研究显示，患者同时存在合并症的个数可导致乳腺癌相关血栓形成的危险性增高［8］。孙葵葵等研究表明高血压及冠心病是DVT发生的危险因素［12］。本资料显示，虽然高血压和冠心病不是术后CMVT独立的危险因素，但合并高血压及冠心病对术后CMVT的发生有一定影响，临床医师仍需对合并有高血压及冠心病患者给予重视。赵盼盼等研究发现乳腺癌患者PT、APTT、FIB、DDi明显升高且差异有统计学意义［13］。Rickles FR研究显示，约50%恶性肿瘤患者及高达90%已有远处转移的恶性肿瘤患者在尚未形成明显临床症状的静脉血栓时，就已经有凝血指标的异常，最常见的凝血指标的异常有PT、APTT的缩短，纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物和D-二聚体的升高［14］。Ay C等研究显示癌症患者D-二聚体和凝血酶原分解产物的升高会增加静脉血栓形成的风险［15］。本资料结果显示，乳腺癌患者术前APTT的缩短是术后CMVT发生的危险因素。APTT的缩短反映术前乳腺癌患者已存在内源性凝血途径的激活，机体处于高凝状态，对于这些患者，鼓励患者术后回病房后主动自助锻炼双下肢，预防术后CMVT的发生。

在临床工作中，从患者年龄、术前APTT指标、合并高血压和冠心病4个方面对乳腺癌患者术后CMVT的危险性进行评估，并通过控制血压、血脂来降低术后CMVT的发生危险，对中老年患者、APTT＜30.85s及合并高血压或冠心病的乳腺癌患者给予重视，加强CMVT的宣教，提高警惕，以便于改善患者术后的生活质量。

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Objective To explore the incidence of calf muscle vein thrombosis（CMVT）and underlying risk factors associated with CMVT in breast cancer patients after mastectomy. Methods Retrospectively reviewed 999 patients underwent mastectomy between 1 January 2012 and 30 November 2013 at the department of Breast Surgery，Qilu hospital of Shandong University. Patients were divided into two groups：control group and postoperational CMVT group. A detailed study on general clinical characteristics，laboratory test results，therapeutic regimen of breast cancer and clinical stage of breast cancer were acquired. Results Age≥45，hypertension，coronary heart disease，and APTT＜30.85s were risk factors for breast cancer associated postoperative CMVT. They were included in the multivariable logistic regression analysis to derive adjusted risk of VTE in this population of mastectomy patients. After adjusting for other risk factors，we found that the independent risk factors for breast cancer postoperative CMVT were age≥45 and APTT＜30.85 s. Conclusions Elder age and low APTT are the independent risk factors for postoperative CMVT in breast cancer. Patients with hypertension and/or CHD have higher risk for postoperative CMVT than others.

Breast cancer Postoperative complication CMVT Risk factors

310000 浙江中医药大学附属第一医院（刘毓）250000山东大学齐鲁医院（马榕）