肿瘤坏死因子α的生物学作用

金叶　秦丽娟

肿瘤坏死因子是由巨噬细胞产生的，具有免疫应答、炎症反应以及修复细胞等生物学意义的细胞因子[1]。Carswell等研究发现，接种卡介苗后的小鼠，其血清中含有一种高活性的细胞因子，这种因子可引起肿瘤细胞出血坏死，后来将其命名为肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子一方面具有调节机体的免疫功能，使某些肿瘤细胞坏死的作用；另一方面又可介导炎症过程、组织损伤、休克等病理生理反应。LPS是诱导肿瘤坏死因子产生的较强刺激剂，此外，T细胞和NK细胞在某些刺激因子的作用下也可分泌肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子包括TNF-α和TNF-β两种。其中，TNF-β由活化的淋巴细胞产生，又称淋巴毒素；TNF-α由活化的单核巨噬细胞产生，又称恶液素，二者有相似的活性。

1 TNF-α的分类和蛋白质结构

TNF-α分为17kDa的可溶性TNF-α（sTNF-α）和26kDa膜结合的TNF-α（tmTNF-α）[2-3]。tmTNF-α的一级结构有233个氨基酸残基，在金属蛋白酶TACE的作用下，tmTNF-α的胞外段1-157位可被水解，脱落为sTNF-α[4]。

2 TNF-α表达

巨噬细胞和T细胞是TNF-α的主要生产者，其它细胞也可产生TNF-α，例如B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、破骨细胞、成骨细胞、星形胶质细胞、树突状细胞、小胶质细胞、角质形成细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质细胞和肾小球系膜细胞等[5-7]。

3 TNF-α受体

TNF-α的生物学作用通过两种不同的细胞表面受体传递信号，这两种受体分别命名为TNFR1和TNFR2，分子量分别为55kD和75kD，各含有455和461个氨基酸。人类TNFR1和TNFR2的细胞外结构域有28%的同源性，但两者胞内结构域的一级氨基酸序列不同。TNFR1是大多数细胞TNF-α作用的关键受体，而TNFR2仅在淋巴系统的细胞中起主要作用以及通过增强或协同TNFR1起辅助作用[8-10]。

4 TNF-α的信号转导通路

4.1 通过TNFR1介导的信号转导

4.1.1 配体诱导的TNFR1复合物形成

复合物的激活通过两种基本方式来完成，一方面可以通过刺激细胞存活和促炎症基因的表达而实现，另一方面则通过凋亡和细胞死亡而实现。

4.1.2 信号复合物I-TRADD-RIP1-TRAF2的形成

当TNF-α结合受体并将SODD从DD中解离时，这些结构域通过与TNFR1型相关死亡结构域蛋白的C末端DD相互作用而形成。

4.2 通过TNFR2介导的信号转导

由TNFR2刺激引发的信号通路比TNFR1的研究少。研究提示，TNFR1的激活可以导致炎症或凋亡反应，而TNFR2则支持细胞的激活、迁移和增殖[5]。

5 TNF-α和炎症相关的癌发生

越來越多的研究表明，失调的炎症反应在许多慢性疾病包括癌症中发挥着关键作用[11]。据目前的统计资料显示，约25%的癌症与慢性炎症相关[12]。通常情况下，局部施加高剂量的TNF-α具有强大的肿瘤坏死作用，而低剂量TNF-α则是参与肿瘤发生的内源性启动子，包括细胞转化、增殖、生长、侵入、血管生成和转移[13-16]。

6 TNF-α对癌症的作用

6.1 抗癌作用

TNF-α是迄今为止抗癌活性最强的细胞因子，TNF-α的抗肿瘤机制是多方面的，目前发现的主要有诱导凋亡、影响肿瘤血管系统和增强宿主免疫力三个方面。

6.2 促癌作用

TNF-α在某些方面又发挥着促进肿瘤生长的作用。如在卵巢癌细胞中，TNF-α上调炎性细胞因子及趋化因子网络，作用于卵巢癌微环境，影响肿瘤血管发展、癌细胞迁移等，从而促进肿瘤的发展及恶化。

7 总结

TNF-α的生理学和病理生理学作用非常复杂。作为最重要的促炎细胞因子，TNF-α参与血管舒张和水肿形成、促进炎症部位的氧化应激，间接诱发发热。而TNF-α抗体在治疗一些自身免疫性疾病中发挥了非常重要的作用。在我们的后续研究中，需要进一步了解TNF-α调节炎症反应和肿瘤发生的机制及其抗肿瘤功能。

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[責任编辑：朱丽娜]