利妥昔单抗治疗难治性肾脏疾病的疗效及潜在问题

王金泉

利妥昔单抗治疗难治性肾脏疾病的疗效及潜在问题

王金泉

利妥昔单抗 疗效 不良反应

糖皮质激素和免疫抑制剂的问世，极大提高了肾脏疾病的缓解率，改善其远期预后。但仍有一部分肾脏疾病患者频繁复发、对激素和(或)免疫剂无效、或不能耐受其不良反应。人们一直致力于探索新的干预肾脏病、尤其是难治性肾脏疾病的手段。抗人淋巴细胞表面CD20的单克隆IgG1的抗体──利妥昔单抗(RTX)，为鼠/人嵌合的单克隆抗体，可与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，迅速清除B细胞，进而抑制抗体产生，可以耗竭产生抗体的B细胞，临床研究表明，对难治性肾脏疾病患者有效。

足细胞病变

RTX单抗主要用于对激素和(或)免疫抑制剂治疗无效、激素依赖、频繁复发和不能耐受者。在微小病变肾病(MCD)、肾小球系膜增生性病变(MSP)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者，加用RTX后，在B细胞耗竭的同时，蛋白尿缓解率增加，复发延迟，复发次数明显减少，激素和(或)免疫抑制剂用量显著减少，可诱导长期缓解，并可避免激素带来的儿童生长发育延迟。RTX治疗缓解后仍可复发，复发与B细胞数量增加有关，复发的患者再次使用RTX，仍有效。

对激素和免疫抑制剂治疗无效或不能耐受的特发性膜性肾病(IMN)患者，RTX治疗后血白蛋白水平明显增加，尿蛋白明显下降，肾小球滤过率增高或稳定，同时抗磷脂酶A2受体抗体转阴或滴度显著下降。治疗前和随访期间尿蛋白水平与缓解率有关，蛋白尿少者完全缓解率和部分缓解率高。

RTX对MCD、MSP和FSGS的疗效与病情有关，对MCD和MSP的疗效优于FSGS，对激素依赖的疗效优于激素无效，对治疗前血白蛋白水平高者疗效优于治疗前血白蛋白水平低者，年轻者较年长者对治疗反应更好。不同的疾病对RTX起效时间也不同，MCD起效时间为1月，FSGS和IMN为3月。

自身抗体介导的肾脏疾病

大剂量激素、环磷酰胺、静脉注射丙种球蛋白和(或)血浆置换无效或存在危及生命合并症(指合并肺、心、肾、神经系统严重的功能损害)的系统性红斑狼疮(SLE)，在RTX治疗后SLE病情活动指标下降，包括ESR、C3、C4、血清肌酐、血白蛋白、血红蛋白、抗ds-DNA抗体、尿蛋白水平等均明显改善,重复肾活检示病理改变减轻、活动性指数下降、转为预后更为良好的类型，口服激素剂量明显减少。2013年对30项研究共1 243 例接受RTX治疗的患者分析显示，无论以何种标准评估SLE完全缓解率约为50%，总缓解率约为85%，LN缓解率约为70%，但这一结果在新近二项RCT临床研究中并没有得到证实。对SLE一些少见合并症如肺萎缩综合征、获得性von Willebrand综合症、低凝血酶原减少狼疮抗凝物质综合征、蛋白丢失性肠病也可能有效。RTX治疗有效后，仍可有SLE复发，疾病复发较B细胞恢复延迟，取决于B细胞水平与抗ds-DNA抗体滴度，高滴度抗ds-DNA抗体者(>100 IU/ml)者在B细胞水平较低时即可复发。RTX对不同受累脏器的疗效不同，在肾脏、关节和肺方面效果好，而在贫血、皮肤病变和神经精神病变方面效果较差，而对急性皮肤病变又较亚急性和慢性皮肤病变疗效好，对合并B型胰岛素抵抗性糖尿病无效。疗效还受基因背景的影响，携带IL2-IL12区域rs6822844 G/T 基因GG型较GT和TT型对RTX反应更好。IL-6 (rs1800795) C/G基因多态性也影响RTX的疗效，携带CC基因型者对RTX的反应较CG和GG型差。在抗ds-DNA滴度升高伴B细胞活化因子升高(BAFF)的SLE患者，BAFF不仅可以使B细胞(包括原始浆细胞)持续自我活化，同时可以刺激T滤泡辅助细胞(TFH)，尤其是在B细胞较低的状态下。原始浆细胞和TFH可以互相促进。因此重复RTX输注在极少数患者可以导致BAFF进行性上升，触发负反馈通路活化，促进自身抗体产生，反而加重SLE。

对难治性抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)介导的血管炎，RTX治疗后在B细胞耗竭和临床症状改善的同时，ANCA转阴或滴度明显下降，肾功能改善，部分患者可以摆脱透析。尽管RTX在预防血管炎复发上优于硫唑嘌呤，但仍存在复发的问题，复发与B细胞重建和ANCA滴度升高有关。对抗肾小球基膜(GBM)抗体介导的肾炎和肺肾综合征，RTX治疗后抗GBM抗体可以阴转，肾功能可以保持稳定，但不能改善肾功能，因此应及早用RTX干预。

潜在问题

(1)不良反应：由于利妥昔为鼠/人嵌合型单抗，极少数患者可以存在严重的输注反应，可以在给药前予以抗组胺药或糖皮质激素以预防。在少数患者可以出现中性粒细胞减少、血小板减少、低丙种球蛋白血症和严重的感染，包括肺孢子虫感染,也可以出现恶性肿瘤。(2)方案不一：包括RTX单次给药剂量、给药间隙、给药次数、联合用药等。(3)监测指标的判读：目前除了与疾病活动度相关的指标如自身抗体外，B细胞水平为判断是否治疗有效和疾病复发的指标，但不同的状态如抗ds-DNA抗体滴度不同，B细胞水平对复发的预测意义不同。

RTX的确给难治性肾脏疾病包括不能耐受激素和(或)免疫抑制剂患者，也包括伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎，高排斥风险肾移植、抗体介导的移植肾排斥反应、移植肾肾病复发等带来了新的手段与希望。但不同疾病、不同病情合适的给药方案和剂量、能判断疾病复发的可靠指标、其确切的适应症仍有待进一步完善，仍需警惕输注反应及感染等合并症。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.012

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)(王金泉：主任医师、教授、医学博士、硕士生导师，现任江苏省中西医结合学会理事，江苏省、山东省和广东省科技厅课题申请与成果评审专家，江苏省劳动能力委员会鉴定专家)

2016-11-26