利妥昔单抗在特发性膜性肾病中的应用

李 英

利妥昔单抗在特发性膜性肾病中的应用

李 英

利妥昔单抗 膜性肾病 不良反应

CD20是一个非糖基化跨膜蛋白，几乎表达于B淋巴细胞的各个阶段，主要参与调节B 淋巴细胞的增殖与分化，在免疫系统和免疫炎症反应中起重要作用。利妥昔单抗，又名美罗华，是通过基因工程合成的人/鼠嵌合型单克隆抗体。利妥昔单抗与B 淋巴细胞上的CD20结合，通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用，导致B 细胞溶解清除。目前在肾脏疾病中，利妥昔单抗已用于特发性膜性肾病(IMN)、IgA肾病、微小病变肾病、狼疮肾炎等肾脏疾病的治疗。

IMN是成人肾病综合征最常见的肾小球肾炎，也是成人终末期肾病的一个重要原因。IMN的发生与B细胞介导的免疫反应之间也有重要关系，其机制可能是B细胞T细胞相互作用或B细胞直接分泌的细胞因子，使肾小球通透性增加，导致蛋白尿产生增加。随着对B细胞及其作用机制的深入研究，利妥昔单抗在IMN中的应用已为研究者所关注。

治疗方案

KDIGO指南建议当表现为NS的IMN患者存在以下情况时，应开始免疫抑制治疗：(1)经过降尿蛋白治疗6个月后仍持续>4 g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势；(2)或存在严重并发症；(3)或6～12个月内血清肌酐升高≥30%。指南和国内的专家共识推荐首选激素联合烷化剂(意大利方案)治疗IMN，当患者有该治疗方案禁忌症或效果不佳时，可选择钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素A和他克莫司。KDIGO指南不建议利妥昔单抗用于INM的初次治疗，当患者为严重NS、应用标准免疫抑制治疗无效时，可考虑选用。利妥昔单抗治疗IMN的常用方案为：(1)375 mg/m2，静脉输液，每周1次，连续4次；(2)1 g/次，静脉输液，每2周1次，连续2次，如随访6个月时仍有肾病范围蛋白尿，可重复该方案1次。方案(1)能更有效地清除B细胞，降低尿蛋白程度与后者类似；方案(2)中单次利妥昔单抗剂量较大，而国人体表面积相对较小，故临床应用利妥昔单抗治疗IMN多采用方案(1)。

监测指标

在应用利妥昔单抗治疗IMN的过程中，可监测24h尿蛋白定量、抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体滴度以判断临床疗效、指导调整治疗方案。 (1)24h尿蛋白定量的评价指标包括：基线尿蛋白水平、时间平均尿蛋白定量和随访过程中的尿蛋白水平，蛋白尿的缓解率与患者估算的肾小球滤过率(eGFR)的恢复程度明显相关。(2) 蛋白尿不能充分反映自身免疫性疾病的活动程度，而抗PLA2R抗体可监测IMN病情的活动性，并可预测疗效和病情复发。IMN患者抗PLA2R抗体的检出阳性率可达70%，其在血清中滴度变化与尿蛋白水平及IMN 患者病情活动呈正相关的关系。此外，文献报道IMN患者肾组织中CD20的表达与肾脏病理损伤密切相关，并与临床表现及预后有一定联系。因此，肾组织中的CD20有可能作为预测IMN患者病情进展及评估患者预后的参考指标之一。

不良反应

利妥昔单抗药物安全性较高，其不良反应多数发生在首次输液过程中，患者出现发热、寒战、短暂的低血压、喉部发痒甚或支气管痉挛，症状多为轻度到中度，可通过暂停输液、应用消炎镇痛药及支气管扩张剂缓解。利妥昔单抗费用较高、应用患者样本量较少，临床报道虽罕见可直接导致的严重感染、肿瘤、心血管疾病等其他不良反应，但仍需警惕这些不良事件的发生。

总之，应用利妥昔单抗治疗IMN(特别是难治性IMN)，可作为临床医师的新选择。但因尚缺乏多中心的随机对照研究，故目前的指南和专家共识中，并未将其列为IMN的一线治疗方案。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.011

河北医科大学第三医院 河北省肾脏病研究中心 (石家庄,050081)(李 英:主任医师、教授、博士生导师， 中国医师协会肾脏内科医师分会、中国中西医结合学会肾病专业委员会及中国医院协会血液净化管理分会常委，河北省中西医结合学会肾病专业委员会主委，享受国务院特殊津贴)

2016-12-03