标准三联及经典四联方案联合铝碳酸镁对部队官兵根除幽门螺杆菌的疗效研究

方 洒， 盛剑秋， 金 鹏， 李恕军

1.陆军总医院消化内科，北京 100700； 2.山西医科大学研究生学院



标准三联及经典四联方案联合铝碳酸镁对部队官兵根除幽门螺杆菌的疗效研究

方 洒1，2， 盛剑秋1， 金 鹏1， 李恕军1

1.陆军总医院消化内科，北京 100700； 2.山西医科大学研究生学院

目的 探讨标准三联及经典四联方案联合铝碳酸镁根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)的疗效。方法 纳入2015年6月陆军某部男性官兵13C-尿素呼气试验阳性者384例，按区组随机化法分为4组，每组96例。A组用标准三联方案(雷贝拉唑肠溶片20 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg)；B组用含铝碳酸镁四联方案(A组基础上+铝碳酸镁1 000 mg)，C组用含铋剂经典四联方案(A组基础上+胶体果胶铋400 mg)，D组用含铝碳酸镁及铋剂的五联方案(C组基础上+铝碳酸镁1 000 mg)，疗程均为10 d。治疗结束停药后4周复查13C-尿素呼气试验，并随访3个月，评估患者依从性、H.pylori根除率、消化道症状缓解情况和不良反应。结果 97.1%患者按方案完成治疗，各组完成率差异无统计学意义(P>0.05)。A、B、C、D组按意向性分析(ITT)根除率分别为79.2%、91.7%、90.6%和94.8%，按方案集分析(PP)根除率分别为82.6%、92.6%、94.6%和96.8%，B、C、D组ITT根除率及PP根除率均高于A组(P<0.05)。各组消化道症状均有缓解，缓解率由高到低依次为D、B、C、A组，仅D组腹痛和反酸嗳气缓解率高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。A、B、C、D组不良反应发生率分别为79.2%、20.8%、83.3%、46.9%，B组不良反应发生率低于其他三组(P<0.05)，D组不良反应发生率低于A组和C组(P<0.05)。结论 含铝碳酸镁四联方案与含铋剂四联方案根除H.pylori的疗效相当，且均高于标准三联方案，而含铝碳酸镁四联方案组不良反应发生率低于其他三组。H.pylori根除后含铝碳酸镁及铋剂的五联方案组腹痛和反酸嗳气缓解率高于标准三联方案组。

军事人员；幽门螺杆菌；铝碳酸镁；标准三联；经典四联

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种抗酸微需氧的革兰氏阴性杆菌，1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构将其列为胃癌的Ⅰ类致癌因子。根除H.pylori可促进消化道溃疡愈合、降低溃疡复发、治疗低级别胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、缓解功能性消化不良，且对胃癌有预防作用[1-2]。近年来，由于H.pylori根除率逐渐降低[3]，标准三联方案H.pylori根除率不足80%[1]。寻找H.pylori根除率高、临床症状缓解疗效好且不良反应少的方案成为近年研究工作的热点。既往研究[4]显示，联合应用铝碳酸镁能增加标准三联疗法对H.pylori的根除率。本研究以标准三联及经典四联方案联合铝碳酸镁，探讨其对部队官兵根除H.pylori、缓解消化道症状的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月陆军某部男性官兵行13C-尿素呼气试验阳性，并自愿接受根除H.pylori治疗的384例患者，年龄(21.7±3.4)岁(17～32岁)。排除心肝肺肾等脏器功能不全、青霉素皮试阳性者、入组4周内使用过抗生素、质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂等药物者，曾经接受过抗H.pylori治疗患者，既往有消化道手术史者，均行胃镜检查，排除消化性溃疡、胃穿孔或幽门梗阻等并发症者。

1.2 方法

1.2.1 分组方法：将符合纳入标准的384例患者，按区组随机化法分为A、B、C、D组。组间年龄、消化道症状等相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗前后各组间生活及训练相仿。

1.2.2 所用药物及仪器：(1)13C-尿素呼气试验诊断试剂盒：北京勃然制药有限公司，批号150107；(2)13C-呼气检测仪：北京华亘安邦有限公司，型号HG-IRIS 300，编号：14203760；(3)雷贝拉唑肠溶片：10 mg/片，江苏豪森药业有限公司，批号150106；(4)阿莫西林胶囊：500 mg/粒，珠海联邦制药有限公司中山分公司，批号50205003；(5)克拉霉素片：250 mg/片，上海雅培制药有限公司，批号5180050；(6)胶体果胶铋胶囊：100 mg/粒，山西振东安特生物制药有限公司，批号20140701；(7)铝碳酸镁片：500 mg/片，拜耳医药保健有限公司，批号17788。

1.2.3 治疗方案：A组用标准三联方案(雷贝拉唑肠溶片20 mg，bid+阿莫西林1 000 mg，bid+克拉霉素500 mg，bid)；B组用含铝碳酸镁四联方案(A组基础上+铝碳酸镁1 000 mg，tid)；C组用含铋剂经典四联方案(A组基础上+胶体果胶铋400 mg，bid)；D组用含铝碳酸镁及铋剂的五联方案(C组基础上+铝碳酸镁1 000 mg，tid)，疗程均为10 d。雷贝拉唑肠溶片、胶体果胶铋均于饭前半小时服用，阿莫西林、克拉霉素、铝碳酸镁均于饭后半小时服用，服药期间禁止吸烟、饮酒。

1.3 疗效评估

1.3.1H.pylori检测及评估：停用所有药物4周后复查13C-尿素呼气试验，以H.pylori检测仪检测判断值≥4.0时判定为H.pylori阳性标准，阳性为H.pylori根除失败，阴性为H.pylori根除成功。

1.3.2 消化道症状评估：治疗期间及结束后随访患者3个月，询问并记录消化道症状变化。根据患者症状改善程度分为：(1)治愈：患者无自觉症状；(2)好转：患者症状较治疗前减轻；(3)无效：症状未改善或加重。症状缓解率(%)=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%[5]。

1.3.3 不良反应评估：治疗期间及结束后随访患者，询问并记录不良反应。依据不良反应对患者日常工作生活的影响程度分为3级：轻度，对日常工作生活无影响；中度，有一定影响；重度，无法正常工作生活。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，计数资料用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。H.pylori根除率按意向性分析(ITT)和按方案集分析(PP)表示。

2 结果

2.1 患者依从性 共373例(97.1%)患者按方案完成治疗。A组失访2例，不耐受2例，治疗完成率95.8%(92/96)；B组失访1例，治疗完成率99.0%(95/96)；C组失访1例，不耐受3例，治疗完成率95.8%(92/96)；D组失访1例，不耐受1例，治疗完成率97.9%(94/96)。完成率由高到低依次为B、D、C和A组，但各组完成率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2H.pylori根除率 A、B、C、D组分别有76、88、87、91例成功根除H.pylori，四组ITT根除率分别为79.2%、91.7%、90.6%和94.8%，B、C、D组ITT根除率显著高于A组ITT根除率(χ2=6.021，P=0.014；χ2=4.915，P=0.027；χ2=10.347，P=0.001)，B、C、D组组间ITT根除率差异无统计学意义(P>0.05)。四组PP根除率分别为82.6%、92.6%、94.6%和96.8%，B、C、D组PP根除率显著高于A组PP根除率(χ2=4.353，P=0.037；χ2=6.504，P=0.011；χ2=10.222，P=0.001)，B、C、D组间PP根除率的差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 各组H.pylori根除率比较

Tab 1 Comparison of eradication rates ofH.pyloriin each group

组别入组病例完成病例根除病例ITT根除率(%)PP根除率(%)A组96927679．282．6B组96958891．792．6C组96928790．694．6D组96949194．896．8

2.3 消化道症状缓解情况 治疗后，四组患者腹痛、腹胀、反酸嗳气等消化道症状均有缓解，且上述症状缓解率由高到低依次为D、B、C、A组。但仅D组腹痛和反酸嗳气缓解率高于A组(χ2=4.218，P=0.040；χ2=5.194，P=0.023)，其余指标各组间相比，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 治疗后消化道症状缓解情况[例数(%)]

Tab 2 Remission of gastrointestinal symptoms after treatment [n(%)]

组别腹痛例数缓解率腹胀例数缓解率反酸嗳气例数缓解率A组2417(70．8)2921(72．4)3021(70．0)B组2521(84．0)2824(85．7)3128(90．3)C组2420(83．3)2823(82．1)2921(72．4)D组2625(96．2)∗2927(93．1)3130(96．8)∗

注：与A组比较，*P<0.05。

2.4 不良反应 各组患者治疗过程中均出现不同程度的不良反应，包括皮疹、口苦、味觉失调、舌苔发黑、恶心、腹泻、厌食、粪便灰黑色等。A、B、C、D组分别有76、20、80、45例患者发生不良反应，发生率分别为79.2%、20.8%、83.3%、46.9%，B组不良反应发生率低于其他三组(P<0.05)，D组不良反应发生率低于A组和C组(P<0.05)。6例因不能耐受自行停药(A组2例、C组3例、D组1例)，余不良反应未予特殊处理，症状均与服药期间或治疗结束停药后自行缓解或消失。

3 讨论

自从1983年由澳大利亚学者Marshall和Warren发现H.pylori以来，对其研究已成为热点。全球H.pylori感染率>50%[6]，我国感染率为41.35%～72.30%[7]，而根除H.pylori的方案也较多[8]。最近的Maastricht Ⅳ共识[2]及我国第四次全国幽门螺杆菌共识报告均推荐含铋剂四联疗法为一线根除方案，对铋剂有禁忌证或证实H.pylori耐药率仍较低的地区可用三联疗法。理想的抗H.pylori方案应同时具有清除率高(H.pylori根除率≥90%)、症状缓解率高、患者依从性好、不良反应少等特点。目前常用的根除方案，尚无完全符合上述要求者，故寻找更有效的治疗方案或使用新的替代药物已成为H.pylori根除治疗的当务之急。

本研究中，选用双倍剂量的新型PPI药物雷贝拉唑作为抗酸药物，与其他常用PPI制剂比较，雷贝拉唑可以更快地活化分解成磺烯酸形式，进而抑制H+转运，且与其他药物相互作用较小，可防止克拉霉素和阿莫西林被胃酸降解，有利于抗生素发挥杀菌作用[9]。PPI是根除H.pylori的关键药物，使用双倍剂量PPI可以使根除率提高8%～12%[2]。铋剂与抗生素联用可降低H.pylori对抗菌药物的耐药性，并抑制其生长，从而提高H.pylori根除率[10]。本研究中含铋剂的经典四联对H.pylori的ITT根除率及PP根除率均高于三联方案，证实了铋剂在根除H.pylori中的作用。然而铋剂可导致皮肤皮疹、皮炎、口中带氨味、舌苔和粪便灰黑色等不良反应，使部分患者形成心理压力，从而中断治疗。而且，铋剂可损伤肝、肾功能，肝肾功能不全者是应用铋剂的禁忌证。因此，探索患者依从性好、H.pylori根除率高、症状缓解率高、不良反应小且适合部队官兵的H.pylori根除方案有重要意义。

有学者[10]提出，寻找可与铋剂媲美的且不良反应小的胃黏膜保护剂对根除H.pylori有重要意义。铝碳酸镁是一种制酸剂和胃黏膜保护剂，可快速中和胃酸，吸附和结合胃蛋白酶，抗胆汁反流，还可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，使胃黏膜内表皮生长因子释放，增强胃黏膜屏障作用。本研究显示，各组间完成率的差异无统计学意义，考虑与部队官兵纪律严明、重视并积极配合H.pylori根除工作有关。含铝碳酸镁的四联方案与含铋剂经典四联方案H.pylori根除率相近，均高于标准三联H.pylori根除率，这与联合应用铝碳酸镁能增强标准三联疗法对H.pylori的根除率的研究一致[4]。而含铝碳酸镁和铋剂五联方案组H.pylori根除率与四联方案组的差异无统计学意义，提示两种黏膜保护剂联用并没有明显提高H.pylori根除率，但不能排除本次研究样本量较小所致。

研究提示H.pylori根除后消化道症状均有缓解，且含铝碳酸镁和铋剂五联方案组腹痛和反酸嗳气缓解率明显高于三联方案组。有研究[11]提出，铝碳酸镁联合三联抗H.pylori治疗能提高H.pylori感染活动性胃溃疡患者溃疡周边再生黏膜组织学结构成熟度和功能成熟，提高溃疡愈合质量。这可能与H.pylori感染能导致胃黏膜的慢性炎症及应激性胃肠病[12-13]有关，而联合铝碳酸镁的方案可刺激胃黏膜前列腺素E2合成，有利于黏膜炎症修复有关[14]。本研究中含铝碳酸镁方案组不良反应发生率较低，且含铝碳酸镁四联方案组不良反应发生率最低(P<0.05)，这可能与该方案无铋剂的不良反应，同时铝碳酸镁可缓解抗生素对胃黏膜的刺激有关。

综上所述，含铝碳酸镁四联方案与经典四联方案根除H.pylori的疗效相当，均高于标准三联方案，且含铝碳酸镁四联方案组不良反应发生率低。部队官兵服药依从性好，为提高部队H.pylori根除率，可选用根除率高的四联方案，且对含铋剂根除H.pylori受限时可考虑用铝碳酸镁替代。H.pylori根除后含铝碳酸镁及铋剂的五联方案组腹痛和反酸嗳气缓解率高于标准三联方案组，故对消化道症状明显的官兵，可选用含铝碳酸镁及铋剂的五联方案。

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(责任编辑：李 健)

Effect of standard triple and quadruple classic therapy combined with hydrotalcite in Helicobacter pylori eradication of troops

FANG Sa1,2, SHENG Jianqiu1, JIN Peng1, LI Shujun1

1.Department of Gastroenterology, the Army General Hospital of Beijing, Beijing 100700; 2.Department of Postgraduate, Shanxi Medical University, China

Objective To investigate the effect of standard triple and quadruple classic therapy combined with hydrotalcite in Helicobacter pylori (H.pylori) eradication of troops. Methods A total of 384H.pylori-infected patients who tested by13C-urea breath were enrolled in Jun. 2015, and divided randomly into 4 groups, each group of 96 cases. Group A was treated with standard triple therapy (Rabeprazole sodium 20 mg+Amoxicillin 1 000 mg+Clarithromycin 500 mg bid for 10 days); group B was treated with Hydrotalcite quadruple therapy (group A classic basis+Hydrotalcite 1 000 mg); group C was treated with bismuth containing quadruple therapy (group A classic basis+Colloidal bismuth pectin 400 mg); group D was treated with Hydrotalcite and bismuth with standard triple therapy (group C classic basis+Hydrotalcite 1 000 mg).13C-urea breath test was performed after 4 weeks at the end of treatment, and the patients were followed up for 3 months to evaluate the compliance of patients,H.pylorieradication rate, remission status of digestive tract symptoms and adverse reaction of the 4 schemes. Results 97.1% patients completed the treatment course. By ITT analysis, the eradication rates of A, B, C and D groups were 79.2%, 91.7%, 90.6% and 94.8%， respectively. By PP analysis, the eradication rates of A, B, C and D groups were 82.6%, 92.6%, 94.6% and 96.8%, respectively. Eradication rate in B, C and D groups was significantly higher than that in group A analyzed by ITT and PP (P<0.05). After eradication ofH.pylori, all groups had different degrees of gastrointestinal symptoms. The remission rate was from high to low in the order of D, B, C, A groups, but significant difference was only found in relieving of abdominal pain and acid regurgitation and belching between D group and A group (P<0.05). The incidences of adverse reactions in A, B, C and D groups were 79.2%, 20.8%, 83.3%, 46.9%, respectively. The adverse reaction rate of group B was lower than that of the other 3 groups (P<0.05). The incidence of adverse reactions in group D was lower than that in group C and group A (P<0.05). Conclusion The efficacy of Hydrotalcite-containing quadruple regimen is comparable with bismuth-containing quadruple regimen, and higher than the standard triple therapy, the incidence of adverse reaction in quadruple therapy containing hydrotalcite group is lower than the other three groups. The response rates of abdominal pain and acid regurgitation and belching after eradication ofH.pyloriin Hydrotalcite and bismuth group are higher than the standard triple therapy group.

Troops; Helicobacter pylori; Hydrotalcite; Standard triple; Quadruple classic therapy

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.014

全军医学科技“十二五”科研项目(BWS11J058)

李恕军，E-mail： shujun444@sina.com

R378

A

1006-5709(2017)06-0678-04

2017-03-03