肿瘤免疫治疗文献计量及研究热点分析

王跃，阮梅花

中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031

肿瘤免疫治疗文献计量及研究热点分析

王跃，阮梅花

中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031

自2013年美国《科学》杂志将“肿瘤免疫治疗”评为重大科学突破以来，肿瘤免疫治疗的热度不断攀升，已成为科学界和产业界的关注热点。基于Web of Science核心合集数据库，借助CiteSpace、Vos Viewer等分析软件，采用文献统计、关键词共现聚类分析、共被引分析等文献计量方法，对肿瘤免疫治疗领域文献的分布特征、核心引文、研究热点和研究态势进行分析，为相关研究提供参考。

肿瘤；免疫治疗；文献计量；CiteSpace；Vos Viewer

肿瘤免疫治疗是利用患者的免疫系统或输入外源的免疫效应物质治疗肿瘤的一种方法。目前按照其治疗机理主要可分为抗体免疫治疗、细胞免疫治疗、非特异性的免疫刺激剂和肿瘤治疗性疫苗等。

继2013年被《科学》杂志列为“年度突破”之首后，肿瘤免疫治疗近几年持续获得重要进展，在包括黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌在内的几乎所有类型的肿瘤治疗都获得令人惊喜的临床结果，尤其是在免疫检查点阻断剂和基因工程T细胞疗法开发方面获得重要的临床进展，为治愈肿瘤带来了曙光。由此，针对肿瘤的免疫疗法已成为肿瘤领域的重要研究课题和方向。另外，美国奥巴马政府分别在2015年和2016年相继推出“精准医疗”和癌症“登月计划”等重大科研计划，也为肿瘤免疫治疗带来了不断攀升的热度和关注。肿瘤免疫治疗进入2.0时代[1]。

为准确掌握国内外肿瘤免疫治疗领域的研究现状、国际研究热点，基于Web of Science核心合集数据库，采用统计、共被引分析和关键词共现聚类分析等文献计量方法，对肿瘤免疫治疗领域2007～2016年的相关文献进行分析，总结发展历程，并对未来的研究热点趋势进行展望。

1 肿瘤免疫治疗研究近年来发展迅速

利用Web of Science核心合集数据库，检索2007～2016年肿瘤免疫治疗领域相关文献（检索时间为2017年3月20日，数据更新时间为2017年3月17日）。自2007年以来，共检索到论文35 963篇。2007～2016年，肿瘤免疫治疗领域的发文量呈现稳步上升的趋势，尤其是近两年该领域的发文量有明显上升（图1）。值得关注的是，2015年比2014年增长了16.5%，而2016年则比2015年增长了20.1%。这显示出近两年肿瘤免疫治疗领域的研究进展迅速，是肿瘤领域的研究热点。

图1 2007～2016年肿瘤免疫治疗领域论文量年度分布

2 美国引领肿瘤免疫治疗研究

从国家分布来看，2007～2016年全球发表的肿瘤免疫治疗论文中，全球共有100个国家在肿瘤免疫治疗领域发表了文章。其中，美国以15 093篇的发文量位居世界第一，占全球该领域发文总量的42%。中国以4321篇的发文量位居第二位，紧随其后的是德国（3795篇）、日本（2678篇）以及意大利（2367篇）（图2）。

图2 2007～2016年肿瘤免疫治疗领域发文量前十国家分布

图3 2007～2016年肿瘤免疫治疗领域发文量前五国家的发文量年度分布

表1 肿瘤免疫治疗领域发文量前十国家论文被引指标

2007～2016年，肿瘤免疫治疗领域发文量排名前五的国家中，中国的发文量增长速度最快，平均增长率达到了20.4%。其余四个国家的年平均增长率相差不大，美国仅有8.4%，德国为7%，日本为5.7%，意大利为7.9%。值得一提的是，五个国家近两年（2015年与2016年）在肿瘤免疫治疗领域发文量均以两位数的年平均增长率快速增长，表明这五个国家的肿瘤免疫治疗研究在最近两年中有较多的研究产出。中国在近五年里肿瘤免疫治疗领域的发文量快速增长，在2011年的单年发文量超越了德国，位居世界第二（图3）。

2007～2016年，在肿瘤免疫治疗领域，美国发表的论文的总被引频次高达426 302次，其篇均被引频次达到28.25次。而中国虽然在论文发表总量上位居世界第二，但论文的总被引频次只有41 705次，篇均被引频次仅为9.65次，在发文量排名前十的国家中最低，加拿大、荷兰、法国等国的篇均被引频次达到了或接近30次（表1）。

2007～2016年，全球在肿瘤免疫治疗领域的发文总量是35 963篇，总被引频次为723 447次，篇均被引频次为20.12次（全球发文总量为不同国家合作发文量去重后的数字）。将某一时间段各国论文的篇均被引频次除以该时间段全球篇均被引频次，获得各国篇均被引频次的相对数值，将这一指标称为标准引文影响指数（normalized citation impact，NCI），国际篇均被引频次作为基线1，NCI可以从一个角度反映一个国家在该领域的研究水平。

发文量排名前十位的国家中，除中国和日本外，其余国家均处于全球平均水平以上。其中，加拿大在该领域的科研水平最高，其NCI值高达1.57。美国虽然在总发文量和总被引频次上位居世界首位，但其NCI值为1.40，略低于加拿大、荷兰（1.50）、法国（1.49）以及澳大利亚（1.46）。相对地，中国和日本在肿瘤免疫治疗研究的整体水平较弱，其NCI值分别仅为0.48和0.85（图4）。

3 美国科研机构在肿瘤免疫治疗领域论文发文量表现突出

图4 2007～2016年肿瘤免疫治疗领域发文量前十国家的NCI值分布

图5 2007～2016年肿瘤免疫治疗领域发文量排名前十位机构分布

表2 2007～2016年肿瘤免疫治疗领域发文量排名前十位机构的被引指标及h指数

2007～2016年，肿瘤免疫治疗领域发文量前十位的科研机构中，美国国家癌症研究所以1007篇发文量位居全球首位，紧随其后是德克萨斯大学安德森癌症研究中心、纪念斯隆-凯特林癌症研究中心以及哈佛大学（图5）。从排名前十位的机构分布来看，美国机构在该领域处于绝对领先地位。发文量排名前十位的机构中，除了法国国家健康与医学研究院以外，其余均为位于美国的机构。

从科研机构发文的质量来看，在该领域发文量排名前十的机构中，发文量最高的美国国家癌症研究所的篇均被引频次为38.92次，但其h指数高达99（表2）。h指数是指某科研机构或学者最多有h篇论文被引频次不低于h次，其可在一定程度上反映该科研机构或学者的发文质量。因此，美国国家癌症研究所拥有最高的h指数意味着其拥有较多的高质量论文。纪念斯隆-凯特林癌症研究中心虽然在总发文量上略逊于美国国家癌症研究所，但其篇均被引频次在发文量排名前十的科研机构中是最高的，高达54.50次，其h指数也达到了91，表明纪念斯隆-凯特林癌症研究中心在肿瘤免疫治疗领域中拥有较高的科研水平。除此之外，约翰霍普金斯大学和宾夕法尼亚大学有着较高的篇均被引频次，分别达到了49.75次和48.79次。哈佛大学在h指数上表现较好，其h指数和宾夕法尼亚大学一样，均达到了79。

4 中国科学院领衔国内肿瘤免疫治疗研究

2007～2016年，肿瘤免疫治疗领域发文量排名前十的中国机构中，中国科学院以249篇的发文量排名首位，紧随其后的是中山大学（235篇）和复旦大学（213篇）（图6）。从篇均被引频次来看，中科院在肿瘤免疫治疗领域的篇均被引频次16.57次，其次是第二军医大学，其篇均被引频次达到了15.68次（表3）。从h指数来看，中国科学院的h指数为30，领先于其他国内机构，说明中国科学院在肿瘤免疫治疗领域的研究不仅发文量多，且总体研究质量也较高。其次是中山大学和复旦大学，两者的h指数分别为26和25。通过与上述国际科研机构的h指数对比不难发现，目前国内科研机构在肿瘤免疫治疗领域的论文及研究水平与国际先进科研机构仍有不小的差距。

5 从发展历程看肿瘤免疫治疗领域进入全面发展期

图6 2007～2016年国内肿瘤免疫治疗领域发文量排名前十位的中国机构分布

表3 2007～2016年国内肿瘤免疫治疗领域发文量排名前十位机构的被引指标及h指数

科学知识图谱是近年来科学计量学、信息计量学等领域新兴的研究方法，不仅能揭示知识来源以及发展路径，还可以以可视化的角度表达相关领域的知识结构关系与演进规律[2-3]，主要包括引文分析、共被引分析、关键词共现分析等。其中，共被引分析是当两篇及以上文献同时被另一篇文献引用时，就构成了共被引关系，用于识别高价值文献、主要作者等。引文分析和共词分析是利用数学算法及计量方法对文献关键词、主题词等进行数据统计和聚类分析，以获得某领域的热点主题和趋势。

利用CiteSpace5.0软件的共被引分析，获得肿瘤免疫治疗的关键节点论文，进一步解读这些关键节点论文以获得肿瘤免疫治疗领域的主要发展历程（图7）。

肿瘤免疫治疗可以追溯到1891年，当时年轻的W. Coley医生向肉瘤患者注射酿脓链球菌，患者在几周后奇迹康复，之后该医生持续探索用治疗性疫苗来治疗肉瘤等癌症[4]。但是之后的一个多世纪里，放射疗法和化疗因易于操作和标准化而占据主导地位，免疫治疗未被重视。但是自21世纪初，免疫系统功能被进一步深入阐述，感染和癌症消退的分子机制被进一步解析，免疫治疗又被重新关注。例如，美国国家癌症研究所（NCI）的S. A. Rosenberg等研究人员于2006年用肿瘤特异性的基因工程T细胞治疗转移性黑素瘤，获得黑素瘤病灶消退的良好效果[5]，并于2008年进一步评估了过继性T细胞疗法治疗转移性黑素瘤的效果[6]，之后继续改进用基因工程T细胞受体治疗癌症的方法[7]。

图7 肿瘤免疫治疗领域论文共被引分析图谱（图中节点代表一篇被引论文，节点标签显示了论文作者和发表时间，节点半径和颜色分别对应文献的被引频次和被引时间）

2009年，纪念斯隆-凯特林癌症研究中心、维也纳医科大学、百时美施贵宝公司等机构的研究人员发布了《实体瘤免疫治疗评估指南：免疫相关应答标准》，确定了免疫相关应答标准，标志着肿瘤免疫治疗重新被重视[8]。

自2010年以来，治疗性肿瘤疫苗和抗体药物迅速发展，开展了多项临床试验[9-10]。首支治疗性癌症疫苗Sipuleucel-T于2010年4月29日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗转移性去势治疗失败的前列腺癌男性患者[11]。之后有多个抗肿瘤疫苗上市[12]，抗肿瘤抗体和过继性细胞疗法领域也迅速发展。

目前治疗性肿瘤疫苗靶标主要可分为相关癌基因和癌蛋白、癌胚抗原、“癌症-睾丸”抗原、“组织谱系”抗原、肿瘤相关糖肽、相关病毒（治疗慢性病毒感染引起的癌症）、与癌症“干细胞”和/或上皮-间质转化（EMT）过程相关的分子、参与肿瘤血管发生的分子以及抗独特型抗体（Anti-id）9类。抗肿瘤单抗主要靶向细胞表面信号传导分子，其靶标主要是免疫球蛋白（Ig）超级家族和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-TNF受体（TNFR）超级家族[13]。过继性细胞疗法（ACT）使用癌症患者的免疫细胞来产生直接的抗癌活性，其策略是使用来自患者的有抗肿瘤活性的自体T细胞（如肿瘤浸润淋巴细胞），或者基因工程抗肿瘤T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）来抗癌。

免疫检查点阻断剂的研究始于2010年。当年，约翰霍普金斯大学的S. L. Topalian等开展了用抗程序性死亡受体1（PD-1）单一制剂MDX-1106治疗难治性实体瘤的I期临床试验，评估其安全性、临床活性和药代动力学[14]。之后，抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、抗PD-1/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）的免疫检查点阻断剂研究迅速发展，目前已经成为肿瘤免疫治疗最活跃的方向之一。

为提高免疫疗法的效果，自2011年起，研究人员开始将各类免疫疗法组合或与传统的化疗、放疗方法相结合，开发组合疗法。例如纪念斯隆-凯特林癌症研究中心J. D.Wolchok等将伊匹单抗（ipilimumab）与达卡巴嗪（dacarbazine）组合，治疗转移性黑素瘤[15]。另外，还有在ACT中借助全身放疗清除淋巴细胞的组合疗法，治疗性癌症疫苗与放疗、化疗和溶瘤细胞病毒疗法结合等组合疗法。组合疗法的开发将有效地诱导癌症患者体内的抗肿瘤免疫应答，提高治疗效果。

从以上发展历程分析，肿瘤免疫治疗的各个方向都已迅速、全面发展，进入全面发展期。

6 抗PD-1/PD-L1疗法、针对实体肿瘤的免疫疗法是肿瘤免疫疗法研究的热点

基于2012～2017年肿瘤免疫治疗领域的论文，利用Vos Viewer软件进行关键词共现聚类分析，获得目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点，结果如下。

①以vemurafenib、vegf、urothelial carcinoma、tyrosine kinase inhibitors、tyrosine kinase、tumorgrowth、tumor angiogenesis、trastuzumab、Sipuleucel-T、transitional-cell carcinoma、therapeutic target、targeted therapy、squamous-cell carcinoma等词代表的聚类，表示免疫疗法（如单抗、疫苗）与其他小分子靶向疗法、化疗、手术等其他肿瘤治疗方法组合的组合疗法研发，用于治疗各种癌症。

②immune checkpoint inhibitors、ctla-4 blockade、pd-1 blockade、pdl1、pd-1等词代表的聚类，表示免疫检查点抑制剂抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1抗体研发。

③adoptive immunotherapy、acute lymphoblastic-leukemia、bone-marrow-transplantation、natural-killer-cells、cd8(+) t-cells等词代表的聚类，表示过继性免疫疗法研发，主要用于治疗血液肿瘤或骨髓移植。

④vaccines、cancer vaccines、adjuvants、tumor-associated antigens、immune-responses、dendritic cells等词代表的聚类，表示肿瘤疫苗研发，并利用佐剂增加疫苗效力。

⑤tumor-necrosis-factor、tumor-immunity、tumor-associated macrophages、tumor progression、tumor microenvironment、tumor immunology等词代表的聚类，表示肿瘤微环境、肿瘤免疫性等的基础研究（图8）。

进一步利用CiteSpace5.0软件分析研究热点的时间分布，可以看出，2012～2014年，肿瘤免疫治疗领域的研究热点主要有相关单抗、疫苗和过继性T细胞疗法的研发；从2015年开始，免疫检查点抑制剂，如PD-1、 PD-L1和CTLA-4阻断剂等受到重视，成为新的热点；治疗的肿瘤类型由血液肿瘤、乳腺癌、结直肠癌等进一步扩展到其他重要实体瘤，如肺癌、肝癌等（图9、表4）。

图8 肿瘤免疫治疗领域研究热点

图9 基于Citespace5.0软件获得的肿瘤免疫治疗领域分时间段研究热点图（图中节点代表一个关键词，节点半径和颜色分别表示关键词出现的频次和出现时间）

表4 201 2～2016年各年度重要关键词

7 总结与展望

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤研究领域的热点，表现了令人鼓舞的临床效果。

近年来，肿瘤免疫治疗围绕着免疫靶点和免疫细胞展开，尤其是近几年，随着免疫检查点疗法、转基因CAR-T细胞治疗的崛起，PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶标的发现，肿瘤免疫治疗的潜力和疗效被进一步挖掘和肯定，已经进入全面发展期。另外，肿瘤免疫治疗针对的肿瘤类型也从原先的白血病等逐步向治疗难度更大的包括肺癌、前列腺癌、肾癌等的实体瘤扩展，肿瘤免疫治疗的前景已经得到广泛认可。随着免疫学与肿瘤免疫学研究的深入，肿瘤微环境和宿主微生物在肿瘤/癌症发展及免疫调节中的作用被进一步揭示，利用基因组、外显子组测序等新技术可发现更多新的抗原、开发新的生物标志物，监管与审批方面的进一步完善，都将极大地推动肿瘤免疫治疗和组合疗法的研发。

［1］ 癌症免疫疗法迈入2.0时代 [EB/OL].（2016-01-23）[2017-03-10]. http://www.biodiscover.com/news/research/172378.html.

［2］ 刘艳华，华薇娜，袁顺波. 全球重要信息计量学家的可视化分析——以作者共被引为视角[J]. 情报杂志，2012，31（1）：76-80.

［3］ 张璇，苏楠，杨红岗，等. 2000～2011年国际电子政务的知识图谱研究——基于citespace和vosviewer的计量分析[J]. 情报杂志，2012，31（12）：51-57.

［4］ DE WEERDT S. Bacteriology: a caring culture[J]. Nature，2013，504：S4-S5.

［5］ MORGAN R A，DUDLEY M E，WUNDERLICH J R，et al. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes[J]. Science，2006，314（5796）：126-129.

［6］ DUDLEY M E，YANG J C，SHERRY R，et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens[J]. Journal of Clinical Oncology，2008，26（32）：5233-5239.

［7］ JOHNSON L A，MORGAN R A，DUDLEY M E，et al. Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen[J]. Blood，2009，114（3）：535-546.

［8］ WOLCHOK J D，HOOS A，O’DAY S，et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related responsecriteria[J]. Clinical Cancer Research，2009，15（23）：7412-7420.

［9］ KANTOFF P W，SCHUETZ T J，BLUMENSTEIN B A，et al. Overall survival analysis of a phaseⅡrandomized controlled trial of a poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Journal of Clinical Oncology，2010，28（7）：1099-1105.

［10］ HODI F S，O’DAY S J，MCDERMOTT D F，et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. New England Journal of Medicine，2010，363（8）：711-723.

［11］ KANTOFF P W，HIGANO C S，SHORE N D，et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine，2010，365（5）：411-422.

［12］ 阮梅花. 癌症免疫疗法[M]//科学技术部社会发展科技司，中国生物技术发展中心. 2014中国生物技术与产业发展报告. 北京：科学出版社，2014.

［13］ YAO S，ZHU Y W，CHEN L P. Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2013，12（2）：130-146.

［14］ BRAHMER J R，DRAKE C G，WOLLNER I，et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1（MDX-1106） in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. Journal of Clinical Oncology，2010，28（19）：3167-3175.

［15］ ROBERT C，THOMAS L，BONDARENKO I，et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J]. New England Journal of Medicine，2011，364（26）：2517-2526.

Bibliometric analysis of tumor immunotherapy research trends and hotspots

WANG Yue，RUAN Meihua

Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China

Since been picked as the Breakthrough of the Year 2013 by Science, tumor immunotherapy has increasingly been a hotspot in scientific and industrial circles. Based on SCI-Expanded database in Web of Science, CiteSpace and Vos Viewer software, multiple bibliometric analysis approaches have been adopted in this article, including co-occurrence analysis, citation analysis and so on. Thus, this article intends to analyze the development trend as well as the research hotspots and frontiers of tumor immunotherapy.

tumor; immunotherapy; bibliometric; CiteSpace; Vos Viewer

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.03.001

王跃，硕士，助理馆员。主要从事生物医药、生物技术、生物制造等生物产业各子领域的产业与技术情报研究。E-mail：wangyue2016@sibs.ac.cn