溶酶体异常与耳聋

赵伟豪 袁永一 韩维举

中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

溶酶体异常与耳聋

赵伟豪 袁永一 韩维举

中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

溶酶体在真核细胞中广泛存在，其功能异常会导致多种疾病发生。迄今，已明确有数种溶酶体相关疾病累及听觉系统，包括：法布瑞氏症、戈谢病、庞贝氏病、甘露糖苷贮积症、黏多糖贮积症、C1型尼曼匹克病、动作性肌阵挛-肾衰综合征、耳聋-甲发育不全综合征、远端肾小管性酸中毒。其中大部分属于先天性溶酶体病（又称溶酶体贮积症，lysosomalstorage diseases，LSDs）。该类疾病临床表现具有明显异质性，病变可累及多个组织部位，中枢神经系统和周围神经系统最易受累。听觉系统症状在过去往往被忽视，近年来开始逐渐受到关注，本文将针对导致耳聋的溶酶体相关疾病进行归纳总结。

溶酶体异常；先天性溶酶体病；耳聋

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1 溶酶体的发现与生理功能

溶酶体最早于1955年由德杜夫(Christian de Duve)运用等密度梯度离心法从鼠肝细胞中分离而被发现(C.de Duve et al.Biochem.J.60,604-617;1955)，它是一种广泛存在于真核细胞中的细胞器。溶酶体外包单层膜，膜上有转运蛋白，内部富含酸性水解酶。目前已报道溶酶体相关蛋白共有100多种，溶酶体内部蛋白约有70种，膜相关蛋白约有50种[1]。溶酶体内具有低pH值（4.5-5.0）的特征，此酸性环境的形成主要依赖于膜上的V型H+-ATPase水解ATP来转运质子。此外，还通过Na+/H+和Cl−/H+反向转运质子共同维持溶酶体内环境[1]。溶酶体内具有低pH值（4.5-5.0）的特征，此酸性环境的形成主要依赖于膜上的V型H+-ATPase水解ATP来转运质子。此外，还通过Na+/H+和Cl−/H+反向转运质子共同维持溶酶体内环境,这对维持水解酶活性以及水解活动的进行具有重要意义。

溶酶体是细胞的“清道夫”，具备强大的消化功能：它既可以经吞噬途径消化异源物质，也可经自噬途径消化胞内成分。此外，人们还发现了溶酶体具有细胞膜修复、细胞代谢以及分泌等许多其他功能。其中，水解酶负责代谢底物的降解，而膜蛋白的功能更加复杂，包括溶酶体膜结构维持、酸性pH值形成、代谢物质与离子转运以及溶酶体的运输融合[1]。溶酶体功能异常将导致多种疾病产生，如硅肺、痛风以及先天性溶酶体病等。

2 溶酶体异常与耳聋

先天性溶酶体病，又称溶酶体贮积症,是指因遗传因素导致溶酶体水解酶或膜蛋白缺陷，引起溶酶体功能异常，次级溶酶体内部水解底物不断累积，产生代谢障碍，迄今已发现50多种，虽然每种先天性溶酶体病单独来看比较罕见，但其整体发病率并不低，约为1/8000（新生儿）[4]。通常根据累积底物性质可分三类：糖原贮积病、脂质沉积病和黏多糖沉积病。即使同种底物发生累积，其致病基因及其缺陷导致的蛋白功能异常也不尽相同，临床表现存在明显异质性。目前溶酶体相关疾病多数由水解酶异常导致，也有部分由膜蛋白异常引起，而这些异常与耳聋相关。

溶酶体异常通常影响机体多个组织部位，中枢神经系统与周围神经系统最易受累[5]，目前已经明确数种溶酶体相关疾病累及听觉系统，包括：法布瑞氏症、戈谢病、庞贝氏病、甘露糖苷贮积症、黏多糖贮积症、C1型尼曼匹克病、动作性肌阵挛-肾衰综合征、耳聋-甲发育不全综合征、远端肾小管性酸中毒。本文将针对导致耳聋的溶酶体相关疾病进行归纳总结。

3 溶酶体水解酶异常

3.1法布瑞氏症（Fabry disease）,是一种由α-半乳糖苷酶A（Alpha-galactosidase A）基因突变导致的X染色体隐性遗传疾病，该基因突变可导致患者肢端疼痛、少汗、弥漫性体血管角质瘤、眼部病变以及耳聋，随着病情进行性加重，可出现心脏、肾脏和脑组织症状，男性症状比女性更重。α-半乳糖苷酶A的代谢底物糖鞘脂Gb3的积聚以血管内皮细胞处为主，病变累及眼角膜、耳、肾脏、心脏、中枢神经系统、周围神经系统等多个组织部位。

至少半数以上的患者出现听觉系统症状，具体表现为进行性加重的感音神经性聋，并且患者更易发生突发性聋和耳鸣。有研究认为耳聋与中枢神经系统、肾脏、心脏等其他症状的出现也有一定的相关性[6-8]。目前该病治疗上可选择长期酶替代治疗，但该疗法在听力方面的疗效还不明确，有人认为采用人工耳蜗植入术效果较好[9-10]。

Ohshima T最早建立了α-半乳糖苷酶A基因敲除小鼠模型，除肾脏出现明确的病理改变，未发现小鼠其他组织有异常表现[11]。后来又有学者对该小鼠进行了听力方面的研究，虽然发现耳蜗血管纹、螺旋韧带处有糖鞘脂Gb3积聚，但其听功能与野生型小鼠相差无几，甚至老龄模型鼠的听力比野生型还要好些[12-13]。这很可能是由于发育过程中，小鼠的其他基因激活，动员了某种补偿机制。

3.2戈谢病（Gaucher disease），是一种由β-葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase，GBA）基因突变所致的常染色体隐性遗传病[14]。该基因突变可导致肝脾肿大、贫血、血小板减少症、骨骼疾病以及中枢神经系统症状，根据临床症状戈谢病目前主要分三型。I型较常见，各年龄段发病，主要累及各个脏器，但无原发性中枢神经系统症状；而Ⅱ、Ⅲ型均累及中枢神经系统，Ⅱ型病情最为急重，出生后数月内即发病，多于2年内死亡；Ⅲ型儿童时期发病，中枢神经系统症状出现年龄可早可晚，病程进展较慢，大多可活至30岁。

三型戈谢病代谢底物相同但中枢神经系统症状有很大差异，这提示我们其致病机制的复杂性，代谢底物葡萄糖脑苷脂的积聚不一定是引起症状的直接原因，可能是当其累积到一定水平时，诱发了神经炎症反应等其他二次事件，进而导致神经元死亡，出现中枢神经系统症状[15]。还有研究发现SCARB2基因编码的溶酶体膜相关蛋白2（LAMP2）是葡萄糖脑苷脂酶的特异性受体，该基因突变与戈谢病临床异质性有关[15]。

目前关于戈谢病的听力研究较少。有研究发现III型戈谢病患儿的声反射、内侧橄榄耳蜗系统功能和ABR检测结果均有异常，这提示患儿听觉传导通路功能受损[16]。还有人对5月龄婴儿行ABR测试，发现Ⅲ波波形差和IV、V波缺失，在2个月之后角弓反张等其他神经系统症状迅速发作，最终依据病理确诊为Ⅱ型戈谢病。这提示我们在中枢神经系统症状出现前即可检测出听性脑干反应异常，在对婴儿进行ABR测试时，一旦发现波形异常，需警惕Ⅱ型戈谢病的可能[17]。以上研究表明听力损失虽然不是戈谢病患者的主要症状，但在一定程度上能够反映中枢神经系统病变的进展情况，这对戈谢病的早期诊断和病情评估均有一定意义。

3.3庞贝氏病（Pompe disease）是一种由酸性α-葡萄糖苷酶(acid alpha-glucosidase，GAA)基因突变所致的常染色体隐性遗传病，又叫II型糖原贮积病（Glycogen storage disease type II，GSD II），是最早被阐明的溶酶体贮积症。按发病情况分为婴儿型和晚发型，其中婴儿型病情重，出生后即发病并可导致严重的肌无力与心力衰竭，若不采取治疗多于1年内死亡。

多项研究表明，婴儿型患者听力损失比较明显，主要呈混合性耳聋，咽鼓管功能不良是导致其传导性听力损失的主要原因，此外ABR潜伏期也有延长（III-V波明显）；晚发型患者的听力损失并不明显，而是随病程缓慢进展[18-20]。有人对GAA基因敲除小鼠模型进行研究，发现模型小鼠的ABR检测结果与野生型小鼠相比在各个频率均无差异，但是其内耳柯蒂氏器、外侧壁、螺旋神经节处细胞内有糖原贮积[21]，推测这可能是听觉系统GAA代谢底物的积聚程度还不足以导致其听功能出现异常或存在其他代偿机制。

3.4甘露糖苷贮积症（Alpha-mannosidosis），是一种由溶酶体α甘露糖苷酶缺乏导致的常染色体隐性遗传病，致病基因为MAN2B1。临床表现主要包括免疫缺陷、面部和骨骼异常、听力障碍和智力缺陷。根据病情可分为两型：I型病情重，患儿肝脏肿大，多死于严重感染；II型病情较轻，早期即出现听力损失和智力障碍。所有甘露糖苷贮积症患者均有不同程度的听力障碍，多在儿童时期出现，主要是中重度感音神经性聋，但也可因耳部感染而表现为混合性聋，调查暂未发现听力损失随病程进展而加重[22-23]。

除人类外，许多动物如牛、猫、小鼠和豚鼠亦可发生甘露糖苷贮积症，有研究表明Alpha-mannosi⁃dosis豚鼠表征与患者十分相近，是很好的研究模型：模型豚鼠出生后即有听力阈值的升高，在3个月时通过步态分析和水迷宫实验发现其出现学习记忆障碍，并且随年龄增长症状不断加重。其病理特点为整个中枢神经系统神经元空泡广泛形成[24-25]。

3.5黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis,MPS）为糖胺聚糖降解代谢障碍引起的一组遗传代谢病。根据酶缺陷的不同分为7型，除II型为X染色体隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传。各型黏多糖贮积症在临床表现上有着明显异质性，病变不同程度地累及全身各个组织，以骨骼系统异常、认知障碍、脏器肿大和异常面容最为显著。呼吸系统和耳鼻咽喉症状普遍存在，主要包括反复上呼吸道感染、进行性上呼吸道梗阻、渗出性中耳炎与感音神经性聋。其中黏多糖贮积症各型患者均易得渗出性中耳炎，I、II型患者常有不同程度的感音神经性听力损失[26]。

通过对MPS I、VII型小鼠模型进行研究发现：ABR测听纯合子小鼠听力阈值升高；光镜观察发现其内耳多个部位存在溶酶体聚集所致的液泡化，主要包括前庭膜、螺旋突、螺旋韧带和螺旋神经节，但毛细胞处并无明显的病理改变。这明确了MPS病理改变的耳蜗部位，并提示与内耳其他部位细胞相比，溶酶体聚集对耳蜗毛细胞的影响较为次要[27-28]。

4 溶酶体膜蛋白异常

4.1 C1型尼曼匹克病（Niemann-Pick type C1，NPC1），尼曼匹克病是一种常染色体隐性遗传病，主要包括两类代谢异常：1、SMPD1基因突变导致磷酸鞘磷脂酶缺陷，出现磷酸鞘磷脂代谢障碍，包括A、B两型；2、NPC1或NPC2基因突变将导致C型尼曼匹克病（C1型95%、C2型5%），NPC1是溶酶体跨膜蛋白，与小分子可溶性蛋白NPC2共同负责细胞内胆固醇的转运。C型尼曼匹克病累及中枢神经系统和多个器官，中枢神经系统障碍是其主要症状[29-30]。

听觉系统症状在过去经常被忽视，近年来开始逐步受到关注。有研究发现听力障碍在C1型尼曼匹克病患者中普遍存在，部分患者临床表现为听神经病谱系障碍。特点包括：听力阈值升高（高频更为显著）；ABR波形异常（主要是I、III波缺失和I-III、I-V波潜伏期延长）；并且随着病情进展，听力障碍进行性加重，晚期还可出现平衡障碍[31-32]。听功能检测结果提示蜗后病变，主要影响患者脑干听觉传导通路。

研究人员先后构建出数种尼曼匹克病小鼠模型并加以研究，其中NPC1基因敲除小鼠模型比较常见，在出现明显的神经系统症状之前，该小鼠听力障碍进行性加重（最早P20即出现高频听力下降），ABR和DPOAE检测均有异常；并在内耳毛细胞、支持细胞和螺旋神经节处发现有溶酶体聚集。以上研究表明在功能和结构上，NPC1基因敲除小鼠的听觉系统广泛受累[33]。通过对患者和动物模型的研究提示：听力障碍是C型尼曼匹克病进展的一项早期敏感指标。

4.2动作性肌阵挛-肾衰综合征（actionmyoclonus renal failure，AMRF）是一种由SCARB2基因突变导致的常染色体隐性遗传病。SCARB2基因负责编码溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2），该蛋白位于溶酶体和内含体膜上，对生物发育、溶酶体和内含体膜结构的维持以及蛋白运输起重要作用。此外LAMP2还是葡萄糖脑苷脂酶的特异性受体，可能与戈谢病的临床异质性有关[34]。

动作性肌阵挛-肾衰综合征临床特点为中枢神经系统与肾脏异常，其病情进行性加重。目前仅有一例报道AMRF患者存在听力障碍，该患者最先出现神经系统症状并进行性加重：21岁时出现下肢笨拙，步态不稳；23岁时出现四肢与躯体抽搐；25岁时出现肾衰竭、构音障碍、口周肌肉抽搐与全面性强直—阵挛发作，头颅核磁示大脑皮层与皮层下萎缩以及脑室扩大；27岁时诊断为双侧重度感音神经性聋[35]。

对LAMP2基因敲除小鼠研究发现：幼鼠产后死亡率较高，双侧肾盂输尿管交界处梗阻，重度感音神经性听力损失，并有外周神经脱髓鞘改变。ABR测听结果提示高频阈值升高并进行性加重，DPOAE也有异常。光镜下观察LAMP2突变纯合子小鼠耳蜗螺旋神经节处细胞明显减少、内外毛细胞丢失、血管纹萎缩[36]。后来又有研究通过免疫荧光表明，LAMP2-/-小鼠听力异常与其血管纹边缘细胞层钾离子通道KCNQ1/KCNE1缺失相关，首先影响耳蜗中声音高频处理区，其次影响低频处理区。此外，LAMP2-/-也导致前庭系统中暗细胞中KCNQ1/KC⁃NE1和megalin的缺失，这一缺失在LAMP基因敲除后立即出现，数月后才发生Cortis器和耳蜗神经元的结构变化，说明KCNQ1/KCNE1对溶酶体损伤通路中的高度敏感性。KCNQ1/KCNE1表达缺失与听力阈值丧失的时空对应性说明KCNQ1/KCNE1功能下调可能是导致听力损伤的启动因素[37]。

4.3 V-ATPase异常：V-ATPase是一种广泛分布于细胞溶酶体、高尔基体、吞噬体等膜结构上的多亚基质子泵，通过胞质中V1亚基水解ATP提供能量，位于膜上的V0亚基转运质子，维持细胞器酸化，对于维持溶酶体水解酶活性非常重要。V-ATPase对于生物发育起重要作用，其功能障碍与多种疾病相关。有研究发现V-ATPase各亚基缺陷可影响溶酶体酸化，产生无功能的次级溶酶体聚集，阻滞细胞自噬流[38]。目前已明确ATP6V1B2、ATP6V1B1和ATP6V0A4突变可导致耳聋。

4.3.1耳聋-甲发育不全综合征（Dominant Deaf⁃ness-Onycho Dystrophy syndrome,DDOD syndrome）是一种常染色体显性遗传病，致病基因为ATP6V1B2第14外显子发生c.1516C>T的新生无义突变。患者主要表现为重度先天性感音神经性聋、甲发育不全和小指中节指骨缺失，有无中枢神经系统症状尚不明确。有研究发现ATP6V1B2基因突变与Zimmermann-Laband综合征(ZLS)相关，该病临床特点为异常面容、认知障碍和甲发育不全[39]，另一项人群研究表明ATP6V1B2基因与认知障碍和抑郁相关[40]。

ATP6V1B2基因在内耳螺旋神经节、柯蒂氏器处高表达，对耳蜗局部ATP6V1B2基因沉默小鼠测听发现其听力阈值比野生型高30-50dB，将ATP6V1B2基因野生型、突变型质粒进行细胞转染发现突变组V-ATPase水解活性降低，影响H+离子转运功能，进而导致溶酶体酸度减低[41-42]。

4.3.2远端肾小管性酸中毒（distal renal tubularaci⁃dosis，d RTA)是一种常染色体隐性遗传病，致病基因为ATP6V1B1和ATP6V0A4。患者主要表现为体内酸碱平衡失调和感音神经性耳聋。基因突变不同，患者的听力表型亦存在异质性，但都呈进行性与不可逆性，此外还发现ATP6V1B1基因突变与大前庭水管综合征相关[43]。目前研究表明患者感音神经性聋与ATP6V1B1和ATP6V0A4均相关[44]。

动物实验发现ATP6V1B1基因敲除小鼠未出现自发性酸中毒，其听功能与内耳形态均无异常，这说明ATP6V1B1基因对于小鼠内耳发育并不起关键作用，并有其他的质子转运机制或pH缓冲机制在内耳起补偿作用[45]；后来又有人建立ATP6V0A4基因敲除小鼠模型，发现其表型与人更相近：ATP6V0A4基因敲除小鼠存在重度代谢性酸中毒、高钾血症和肾钙质沉积，P20时ABR阈值升高且内淋巴电位缺失，形态上内耳蜗管与内淋巴囊变宽，此外还有嗅觉减退[46]。目前ATP6V1B1和ATP6V0A4基因与感音神经性聋、肾小管酸化不良和大前庭水管之间的关系还有待进一步阐明。

5 溶酶体异常导致耳聋及其可能机制

溶酶体异常导致的听力障碍多数呈感音神经性聋，临床特点为进行性和不可逆性，听功能检测结果与听神经病较为相近，常表现为听力阈值和波形的异常（后波明显），但也有少数疾病存在传导性聋，比如庞贝氏病（咽鼓管异常）、甘露糖苷贮积症（耳部感染）和黏多糖贮积症（咽鼓管、听骨链异常）[19、25-26]。此外还发现导致耳聋的溶酶体相关疾病大都具有中枢神经系统症状。听功能异常已成为部分溶酶体相关疾病的一项主要诊断指标，定期进行听力学检查有助于患者的病情评估。

耳聋不仅严重影响患者的生活质量，对认知也有一定影响[47]。许多先天性溶酶体病在早期即可出现听力损失，这将严重影响患儿的语言学习,因此应当重视对耳聋早期诊断和治疗。治疗上主要包括酶替代治疗、造血干细胞移植等，但尚缺乏其对于耳聋疗效的评估。目前已有研究表明酶替代治疗对于患者耳聋疗效不明显，它可以缓解整体病情进展但不能逆转已形成的损伤，且内耳处血-迷路屏障的存在极有可能会限制其疗效；由于静脉注射后酶类无法通过血脑屏障，对中枢神经系统症状疗效也较差[9-10,48-49]。与酶替代治疗相比，人工耳蜗植入术效果更好。大部分先天性溶酶体病遵循隐性遗传模式，因此遗传咨询、产前诊断对于预防尤其重要。

溶酶体功能异常累及机体多个组织器官，中枢神经系统和周围神经系统受累最重，这很可能与神经元细胞的自我更新较难有关[5]。许多溶酶体相关疾病听觉系统症状与中枢神经系统症状均存在并呈进行性加重。部分疾病如戈谢病和C1型尼曼匹克病的听觉系统症状先于中枢神经系统症状出现，其听力检查可作为其早期诊断指标；但也有疾病后出现听觉系统症状如动作性肌阵挛-肾衰综合征。目前溶酶体相关疾病的致病基因和缺陷蛋白已基本明确，多数是由于水解酶异常、较少是由于膜蛋白异常引起。而即使致病基因相同，表型也存在异质性，这提示分子机制的复杂性。

先天性溶酶体病的致病机制尚未阐明，不同的致病基因和功能异常蛋白可以导致相同代谢底物聚集，但临床表现存在明显差别，仅明确致病基因和代谢底物积聚并不能完全解释疾病的病理改变。有研究认为溶酶体障碍可以干扰自噬体与初级溶酶体的融合，导致自噬体内蛋白与细胞器累积，阻滞细胞自噬流，进而影响细胞的整体功能[50]。目前已经明确数种先天性溶酶体病存在自噬障碍，如庞贝氏病、戈谢病、尼曼匹克病等[51]。此外溶酶体障碍的致病机制还与某些其他常见疾病相关，比如戈谢病的致病基因GBA1亦是帕金森病和其他路易小体病的危险因素[52]。

建立合适的动物模型对致病机制的研究以及治疗方法的探索具有重要意义。其中基因修饰小鼠模型最为常见。但动物模型表型与人类疾病存在一定差异，许多模型小鼠听力方面未发现异常，有人推测小鼠模型中某种补偿机制发挥了作用，具体还待深入研究[12,45]；或是其病理改变还不足以引起小鼠听功能的异常[13]；也有可能是小鼠晚期出现高频听力下降，但受老年性聋影响而无法测出差异[21]。

6 展望

近年来，人们对溶酶体相关疾病的认识不断加深，但在致病机制和诊疗方面仍不尽完善。在临床工作中，应做好遗传咨询和产前诊断工作，注意各类先天性溶酶体病的鉴别，重视其耳聋表现，关注耳聋与中枢神经系统症状的相关性。针对耳聋患者可采取以下措施：进行长期的听力监测，尽早佩戴助听器并对患儿进行言语训练,必要时可行人工耳蜗植入术[49]。

附表

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Lysosomal impairmentand deafness

ZHAOWeihao,YUANYongyi,HANWeiju
DepartmentofOtolaryngology,Head&Neck Surgery,Chinese PLAGeneralHospital,Beijing 100853,China

HANWeiju Email:hanweiju@aliyun.com

Lysosomesare organelles found in nearly alleukaryotic cellsand lysosomal impairmentcan cause a variety of diseases.Hearing deficitshave been reported in several lysosome-related diseases,including Fabry disease,Gaucher disease,Pompe disease,A lpha-mannosidosis,mucopolysaccharidosis,Niemann-Pick disease type C1,actionmyoclonus-renal failure,dom inant deafness-onychodystrophy syndrome and distal renal tubular acidosis.Mostof the diseases are inborn lysosomal diseases(also known as lysosomal storage diseases,LSDs).The lesions involvemultiple regionsand there isgreatclinicalheterogeneity among these diseases,amongwhich centralnervoussystem and peripheral nervous system are themost vulnerable.This review summarizes the lysosome-related diseases w ith auditory system symptomswhich haveattracted increasing attentions in recentyears.

Lysosomal impairment;Inborn lysosomaldiseases;Deafness

R764

A

1672-2922（2017）02-249-8

2017-02-13审核人：翟所强)

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.021

由国家重点研发计划课题（2016YFC1000706）、国家自然科学基金面上项目（81371098、81170908与81470683）共同资助

赵伟豪，硕士研究生，研究方向：耳科学

赵伟豪与袁永一为共同第一作者

韩维举，Email:hanweiju@aliyun.com