中药防治阿尔茨海默病的研究进展

2017-06-22孟宏涛吴月利综述李战宁审校

武警医学 2017年6期

关键词：阿尔茨海默海马神经元

刘凯，孟宏涛，吴月利综述李战宁审校

综述

中药防治阿尔茨海默病的研究进展

刘凯1，孟宏涛2，吴月利3综述李战宁2审校

中药；阿尔茨海默病；神经退行性疾病；抗炎

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种病理学特征包括神经纤维缠结、老年斑形成及中枢胆碱能神经元的大量死亡与丢失的神经退行性疾病，临床症状主要表现为记忆障碍、失语、失认、抽象思维和计算力损害及人格和行为的改变。AD是继癌症、心血管疾病及脑卒中致人类死亡的第四大病因[1]，好发于老年人群，严重危害老年人的身体健康和生活质量，随人口老龄化日益严重，AD发病率呈现逐渐上升趋势。AD的发病机制尚未完全明确，经过研究学者对AD与各发病因素的大量研究，广泛认为与Aβ沉积、神经细胞凋亡、蛋白质异常修复[2,3]及自由基损伤等有关。目前尚无可治愈AD的药物，中药作为我国传统医药，在治疗AD方面有着悠久的历史并有很大的研究空间。因此，笔者对治疗AD的常用中药的研究进展进行总结，为治疗阿尔茨海默病药物的进一步研究提供参考。

1 中药有效成分对AD的影响

1.1 黄酮类

1.1.1 淫羊藿苷(Icariin，ICA) 为小檗科植物淫羊藿的干燥茎叶提取物，具有增加心脑血管血流量、促进造血功能、提高机体骨代谢及免疫功能、补肾壮阳和抗衰老等功效，是目前国内重点研究治疗AD的重点中药有效成分之一。Jin等[4]发现，淫羊藿苷可能通过刺激NO/cGMP信号通路和诱导NOS亚型等作用显著地改善APP/PSI转基因鼠的学习记忆能力。有学者研究淫羊藿苷对SAMP8小鼠的神经保护作用，结果显示淫羊藿苷可明显改善SAMP8小鼠的学习记忆能力，并得出结论，淫羊藿苷的作用机制可能通过有效降低小鼠体内MDA、NO的水平，从而抑制乙酰胆碱酯酶活性，降低脑组织中的一氧化氮合酶(NOS)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及超氧化物歧化酶(SOD)的活性[5]。

1.1.2 黄芩苷是从唇形科植物黄芩的干燥根中分离出的一种黄酮类化合物，其具有抗炎、抗氧化及免疫调节作用，有报道指出黄芩苷对多种脑损伤模型具有神经保护作用[6]，李振华等[7]发现黄芩苷可减轻AD 的脑损伤作用，其机制可能是黄芩苷可抑制炎性介质环氧合酶-2( COX-2) 的表达。

1.1.3 葛根素系由豆科植物野葛干燥根中提取分离得到的活性成分。具有提高免疫，保护心肌细胞及抗血小板聚集等作用。已有研究证实葛根素可改善 AD 模型大鼠的学习记忆能力。梅峥嵘等[8]研究发现葛根素对阿尔茨海默病的防治与β-分泌酶蛋白表达的下调、抑制β-分泌酶的活性、减少Aβ的形成有关。

1.2 生物碱类

1.2.1 吴茱萸碱为芸香科植物吴茱萸的主要有效成分之一，具有健胃、止痛、降血压及抑制肿瘤等作用，对AD及卒中具有一定疗效。王冬梅等[9]对吴茱萸碱和柚皮苷改善APPswe/PSΔE9转基因痴呆模型小鼠学习记忆能力进行研究，结果显示吴茱萸碱与柚皮苷均可降低小鼠寻找平台时间，并得出结论，吴茱萸碱可抑制炎性反应，调节炎性细胞因子的分泌改善小鼠学习记忆能力，柚皮苷可通过改善线粒体功能、降低氧化应激以及抗Aβ寡聚体引起的毒性损伤作用，且二者联合应用更能明显改善APPswe/PSΔE9痴呆型小鼠的学习记忆能力。

1.2.2 川芎嗪是从伞形科植物川芎中提取的吡嗪生物碱类单体，其对中枢神经系统具有保护作用，临床上常用于闭塞性血管疾病、脉管炎、冠心病等疾病治疗。研究发现川芎嗪可稳定细胞膜、促进细胞膜完整及正常海马神经元生长，对谷氨酸兴奋性神经毒性起拮抗作用，从而降低因谷氨酸引起的细胞死亡率。并可拮抗因谷氨酸毒性作用引起的神经元功能受损，改善神经元的合成、乙酰胆碱酯酶的分泌，延缓或防止谷氨酸毒性引起的胆碱能神经元死亡[10]。

1.2.3 黄连素亦称小檗碱，是从毛茛科植物黄连根茎中提取的异喹啉类生物碱成分，具有抗炎、抗病毒、抑菌及调脂等作用。有研究表明黄连素对 AD 具有良好的治疗作用，可明显提高 AD模型大鼠的学习记忆能力。研究发现黄连素对AD有预防和治疗作用，其机制可能与阻断PI3K和MAPK途径、减少核因子-κB(NF-κB)的入核，导致前炎性细胞因子 IL-6、单核细胞趋化因子(monocyte chemoat-tractant protein)、COX-2 和 iNOS 表达的降低有关[11]。

1.3 皂苷类人参皂苷Rd、Rh2在人参皂苷中含量丰富，为人参的主要活性成分之一，对神经系统具有营养和保护作用。Qiu等[12]研究显示人参皂苷Rh2可以有效降低Aβ40和Aβ42的浓度，同时可减少脑组织内老年斑形成，从而提高AD模型大鼠学习记忆及认知能力。Li[13]注射OA200 ng至SD大鼠双侧脑室造模后，用人参皂苷Rd(10 mg/kg)进行7 d预处理，14 d后处死大鼠，结果发现人参皂苷Rd对大鼠具有神经保护作用，并得出结论是人参皂苷Rd可提高PP-2A的活性，从而降低OA诱导的神经毒性和tau蛋白高度磷酸化，达到神经保护的作用。有研究表明人参皂苷Rd可明显改善AD模型大鼠认知、记忆能力，其机制可能与缓解Aβ1-40所致的炎性反应、下调caspase-3蛋白有关[14]。

1.4 其他类

1.4.1 山茱萸环烯醚萜苷为山茱萸的主要有效成分，其具有抗血栓及免疫抑制等作用，对神经系统等疾病具有较好的临床效果。Zhao 等[15]通过研究山茱萸环烯醚萜苷(CIG)对学习记忆能力及细胞存活率的影响，发现CIG改善脑穹隆横断损伤所导致的认知功能障碍，并得出结论CIG可明显改善NGF的表达，从而降低细胞色素C(Cytc)和Bax的表达，促进神经元的存活率及生长，并增加神经营养因子水平及提高突触的功能和抑制海马区神经元的凋亡有关。

1.4.2 原苏木精A Zeng等[16]发现，它具有明显抗氧化作用，其作用机制可能与其抑制脂多糖诱导的BV-2小神经胶质细胞NADPH氧化酶和iNOS的活性，调节CK14/TLR4依赖的IKK/lkB/NF-kB炎性反应通路，从而抑制NADPH氧化酶和iNOS的活性有关。

1.4.3 栀子 Sun等[17]发现，桅子对苷甲醛损害的SH-SY5Y细胞具有保护作用，其机制可能与caspase 3、caspase 9活性剂调节P53及Bcl-2的表达有关。

2 单味中药对AD的影响

2.1 三七为五加科多年生草本植物，具有散瘀止血、消肿定痛的功效，其主要活性成分是三七总皂苷，具有抗衰老及提高机体免疫力等作用。徐扬等[18]将45只老年大鼠随机分为高剂量组、低剂量组及老年对照组，另选15只青年大鼠为青年对照组，对低、高剂量组分别注射不同剂量三七，青、老年对照组则予对应剂量生理盐水，连续给药30 d后测试各组大鼠的学习记忆能力，结果显示高、低剂量组大鼠学习及记忆能力测试的正确率均高于青、老年对照组，同时实验组大鼠的海马神经元凋亡减少。

2.2 熟地黄为玄参科地黄属植物，味甘，性温。具有补血滋润、益精填髓功效。临床上熟地黄对血管血栓形成综合征具有良好抑制作用。沈云辉等[19]采用熟地黄灌胃法治疗氯化铝(AlCl3)拟痴呆模型小鼠，研究结果显示熟地黄可提高AlCl3拟痴呆模型小鼠学习记忆能力，并得出结论，熟地黄在改善小鼠中枢胆碱能神经系统功能、调节谷氨酸(Glu)和C-氨基丁酸(GABA)水平及脑组织保护、维持中枢兴奋性与抑制性氨基酸功能的协调作用有密切关系。

2.3 银杏叶为银杏科银杏干燥叶，其中含有丰富对人体有益的活性物质，如银杏叶提取物(Einkgo biloba extract，EGb)对AD有较为理想的防治效果[20]，EGb 具有促进血液循环和改善认知等功能，可显著提高 AD 患者认知、学习记忆能力，被公认为是“记忆增强剂”，EGb具有抑制 Aβ 神经毒性、清除活性氧自由基、促进神经元再生与修复及改善线粒体功能等作用[21，22]，是临床上防治心脑血管疾病的重要药物。夏世金等[23，24]研究结果显示EGb761可抑制Aβ诱导的血脑屏障损伤，其机制与EGb761 抑制细胞凋亡及内源性活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成、晚期糖化终产物受体(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)表达及改善细胞活力密切相关。EGb可通过促进热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)及葡萄糖调节蛋白78(glu-cose-regulated protein 78，GRP78)的表达，激活内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)和Akt信号通路，从而起到抑制Aβ神经毒性、保护神经功能。

3 复方中药对AD的影响

3.1 黄连解毒汤黄连解毒汤由黄芩、黄连、黄柏、栀子四味中药组成，具有泻火解毒功效，临床常用于抑制炎性反应、止痛及对心脑血管疾病的治疗。采用APP/PS1双转基因AD模型小鼠，观察高、中、低剂量黄连解毒汤对炎性细胞因子IL-6和IL-1β含量的影响，研究表明黄连解毒汤各剂量组IL-6含量明显低于模型对照组，其中黄连解毒汤大、小剂量组IL-6含量与阳性组比较显著降低，中剂量组IL-6含量降低最为明显。可知中剂量是治疗AD的有效剂量，可以达到有效的血药浓度[25]。因此，黄连解毒汤对AD具有一定的治疗作用。

3.2 健脑益智汤健脑益智汤由首乌、枸杞、党参、五味子、田三七、山萸肉、当归、丹参、白芍、淫羊霍等中药组成。杨晓娟等[26]选取50只正常老年大鼠，随机分为对照组、AD模型组、多奈哌齐组和健脑益智汤高剂量组和低剂量组。除对照组外其余各组均注射Aβ25-35至大鼠左侧侧脑室建立AD模型，分别灌胃给药1个月后取出海马，采用蛋白印迹法测凋亡相关蛋白的表达。研究表明健脑益智汤治疗AD的作用机制与降低AD大鼠海马Cyt-C、caspase-3和 caspase-9蛋白的表达水平密切相关。

3.3 复方地黄复方地黄具有滋阴养血、益肾健脾、祛痰清瘀功效，对AD的治疗有良好的效果。研究者采用 Morris水迷宫法筛选出60只健康Wistar大鼠，随机分为正常组、模型组及复方地黄高、低剂量组(3.37，1.35 g/kg)，加兰他敏组(0.6 mg/kg)。各组均注射Aβ25-35至大鼠双侧海马区建立AD模型(每侧10 μl)，注射8 d后灌胃给药30 d，之后采用水迷宫检测大鼠的学习记忆能力，用免疫组化、免疫印迹及实时荧光定量PCR检测大鼠海马Wnt通路相关蛋白轴蛋白(Axin)及细胞周期蛋白(Cyclin D1)的表达。研究表明复方地黄可提高AD模型大鼠学习、记忆能力，可得出结论，复方地黄与降低AD大鼠海马Wnt通路相关蛋白Axin，增强Cyclin D1表达有关[27]。

总之，近年来，AD的发病呈逐年上升趋势，并已成为现代医学研究热点之一，由于AD发病机制复杂，针对AD病因治疗的药物临床试验尚未取得较好疗效。中医认为AD的发病属本虚标实，本虚在于心、脑、脾、肾等脏腑虚衰。《内经》云：“心主神明”“脑为髓海，为元神之府”“肾主骨生髓”，髓海空虚则脑失所养；标实在于痰浊、血瘀等闭阻清窍引起发病[28]。因此，临床上多采用活血化瘀药、补虚药、开窍药等单味中药或复方中药治疗AD患者，在改善学习记忆能力和提高生活质量上有较好的疗效。但中药有效成分复杂，具有多途径和多靶点等特征，使中药治疗AD的作用机制尚不明确，评价系统尚未形成。故而应结合现代科学技术及临床试验研究，探索科学、精确的研究方法，明确中药治疗AD的作用机制，形成一个科学、可靠和稳定的评价系统，不断地发掘更有效的中药方剂，为治疗AD药物的研究开创新局面，更好地继承和发扬中医药事业。

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(2016-12-09收稿 2017-03-10修回)

(责任编辑武建虎)