渔药药效学专题讲座第三章 抗微生物药物制剂的药效学（2）

汪 建 国

（中国科学院水生生物研究所 研究员 博导）

专题讲座

渔药药效学专题讲座第三章 抗微生物药物制剂的药效学（2）

汪 建 国

（中国科学院水生生物研究所 研究员 博导）

二、化学合成类药物

（一）磺胺类药物

磺胺类药物是一类以氨苯磺胺为基本化学结构人工合成的化学药物。具有性质稳定、不易变质、抗菌谱广、口服后吸收迅速等优点。虽然近年来抗菌渔药的新品种日益增多，但由于磺胺药对某些细菌性疾病仍具有良好的疗效，且试用方便、价格低廉，故在抗微生物的药物中仍占有一定地位。按照在肠道内吸收的难易程度和不同用药目的，把磺胺类药物分为肠道难吸收类、肠道易吸收类和外用类3类。磺胺类药物为广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌，少数真菌和放线菌有效，对立克次氏体不但无效，而且会刺激其生长。

这类药物的作用机制是通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖的。对磺胺药物敏感的细菌在生长繁殖过程中，不能直接从生长环境中利用外源叶酸，而是利用对氨基苯甲酸（PAPB）和二氢喋啶在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶还原为四氢叶酸。四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶，参与嘌呤、嘧啶、氨基酸的合成。磺胺类药物的化学结构与PABA的结构极为相似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成，或者形成以磺胺替代PABA的伪叶酸，最终使核酸合成受阻，结果细菌生长繁殖被阻断。

与抗生素相比，磺胺类药物抗菌谱广，但抗菌作用一般较弱，主要是抑制细菌的生长繁殖，一般无杀菌作用，而且对磺胺类药物敏感的细菌都可以产生耐药性，为了防止耐药性产生，在应用磺胺类药物时，必需有针对性选药，避免滥用，并给与足够的剂量（如首次应用时，剂量加倍）。如发现细菌有耐药性，应立即改用其它抗菌药物。

1.理化性状

（1）磺胺嘧啶（SD）

又称为磺胺哒嗪。为白色或近白色结晶性粉末，见光色渐变深。熔点为225℃。在水中几乎不溶，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿，溶于稀盐酸、强碱溶液和碳酸溶液。其钠盐易溶于水。化学结构为：

（2）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）

又称为制菌磺。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；遇光色逐渐变暗；熔点204～206℃；在水中不溶，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。化学结构为：

（3）磺胺对甲氧嘧啶（SMD）

本品为白色或微黄色的结晶或粉末；无臭，味微苦；在乙醇中微溶，在水或乙醚中几乎不溶，在氢氧化钠溶液中易溶，在稀盐酸中微溶。

（4）磺胺二甲嘧啶（SM2）

本品为白色或微黄色的结晶或粉末；无臭，味微苦；遇光色渐变深；在热乙醇中溶解，在水或乙醚中几乎不溶，在稀酸或稀碱溶液中易溶。化学结构为：

（5）磺胺甲噁唑（SMZ）

本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶，在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。化学结构为：

2.杀菌作用

磺胺类药物属广谱慢作用型抑菌药。对大多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有效。对磺胺类敏感的病原菌有链球菌、沙门菌、大肠杆菌等；一般敏感的有葡萄球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等。不同磺胺类药物对病原菌的抑制作用亦有差异。一般来说，其抗菌作用强度的顺序为SMM＞SMZ＞SD＞SMD＞SM2。常与磺胺增效剂连用。

3.应用

磺胺类药物主要用于草、鲢、鲈、石斑鱼等由嗜水气单胞菌、温和气单胞菌、荧光气单胞菌、副溶血弧菌、鳗弧菌等引起的细菌性出血症、赤皮、肠炎、腐皮等细菌性疾病。甲壳动物溃疡病、红腿病、链球菌病、肌肉白浊病等，鳖皮肤溃疡病、白点病、红脖子病、穿孔病、出血性败血症。拌饵投喂：鱼类细菌性疾病50～200mg/kg体重（分2次投喂），连用4～6日；龟鳖类300～500mg/kg体重，连用5～7日。

磺胺嘧啶用于亲鱼继发性感染。肌肉或腹腔注射，0.25～0.4ml/kg体重，注射液10ml/支，内含磺胺嘧啶钠1g、甲氧苄氨嘧啶0.2g；龟鳖类，每500g体重，注射兽用磺胺嘧啶溶液0.5ml（含量为10%）。

4.药动学

（1）磺胺甲噁唑在水产动物上代谢较慢，代谢速度差异也较大。其半衰期（T1/2β）在大菱鲆为273.054h、草鱼为12.64h、鲈鱼为38.30h、罗氏沼虾为47.20h、罗非鱼为8.70h、中华绒螯蟹肌肉为37.49h、黑鮶肌肉为12.88h。

（2）磺胺二甲嘧啶在银鲫体内的吸收半衰期为0.665h、消除半衰期为12.96h。

（3）磺胺间甲氧嘧啶在中国对虾血淋巴、干胰脏、鳃、肌肉半衰期（T1/2β）分别为：12.39h、17.51h、24.20h、12.49h。

5.注意事项

（1）肝脏病变、肾脏病变的水生动物慎用。

（2）磺胺类药物抗药性较严重故不提倡少量多次连续使用。

（二）喹诺酮类药物

喹诺酮类药物是近二三十年来迅速发展起来的划时代抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、疗效显著、与其它常用抗菌药物一般无交叉耐药性等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。该类药物最早应用于水产养殖细菌性疾病的防治始于20世纪70年代，初期该类药物在我国南方养鳗业中开始使用，随着药物价格的下降，目前已被广泛应用于水产动物的疾病治疗，是理想的抗菌药物。喹诺酮类药物按发明年代的先后和抗菌性能的不同，分为四代。

表1 三代喹诺酮药物的比较

第一代：系指20世纪60年代开发的，代表药物是萘啶酸，抗菌谱较窄、抗菌作用弱，主要包括萘啶酸、吡咯酸、噁喹酸等；第二代：系20世纪70年代开发，代表药物是吡哌酸和动物专用的氟甲喹，其抗菌性能较第一代有所改进，抗菌谱方面有所扩大，抗菌作用有所增强，主要对革兰氏阴性菌有效的抗菌药物。主要包括新噁酸、噻喹酸、吡哌酸等；第三代：即氟喹诺酮类药物，效果要远远高于第一代和第二代喹诺酮类药物。其在化学结构上的特点是在喹琳环的6位上导入氟原子，而7位都连有哌嗪基，这提高了药物的亲水性，降低了蛋白结合率，使药物的生物利用度得到明显提高，这一类药物的抗菌谱较第一代、第二代明显扩大，抗菌活性也显著增强，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有较强的作用，抗菌力强、体内分布广、低残留、安全性高、价格低廉，且与第一、第二代相比，抑菌和杀菌作用更加迅速、彻底，是现在使用最多的喹诺酮类药物。主要包括环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、氟甲喹、托氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、达氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、倍诺沙星、麻保沙星、奥比沙星等；第四代以曲伐沙星为代表，包括加替沙星、司帕沙星、莫西沙星和克林沙星等，第四代喹诺酮类在水产上还未得到应用。如表1。

喹诺酮类药物作用机制是能穿透细胞壁，深入细菌内部，抑制细菌的DNA螺旋酶，使其DNA复制受阻。氟喹诺酮类药物则不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。由于喹诺酮类药物能造成细菌遗传物质的不可逆损伤，故有强大的杀菌作用。

喹诺酮类药物被认为是目前最具有开发前景的鱼药。目前，用于水产养殖业的喹诺酮类药物主要有：第一代喹诺酮类药物噁喹酸，第三代喹诺酮类药物氟哌酸、氟甲喹、沙拉沙星、恩诺沙星和达氟沙星等，目前已形成了一些商品鱼药。这些药物对包括水生动物赤皮、烂鳃、肠炎、白皮、竖鳞、疖疮、打印、弧菌病、细菌性败血症等细菌性疾病均有一定的预防及治疗作用。可用于包括四大家鱼、鲈鱼、虹鳟、大麻哈鱼、鳗鲡、河蟹、贝类等养殖动物的细菌性疾病的防治。

1.理化性状

（1）噁喹酸（Oxolinic Acid）

是第一代喹诺酮类药物，为水产专用喹诺酮类抗菌药物。本品为白色或黄白色结晶性粉末，无臭，无味。不溶于水、甲醇和无水乙醇，极难溶于氯仿，难溶于二甲替甲酰胺；不吸潮，对热、湿、光稳定。化学结构：

（2）氟甲喹（Flumequine）

（3）诺氟沙星（Norfloxacin，NFLX）

又称氟哌酸，是第三代喹诺酮类药物。为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光则色渐变深；在水或乙醛中极微溶解。化学结构为：

（4）沙拉沙星（Sarafloxacin，SAR）

本品为人工合成药物，原料药为碱基的盐酸盐，为类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；有引湿性，遇光、热、色渐变深；在水或乙醇中极微溶解，可溶解于碱性溶液。目前国内开发应用的主要是其盐酸盐，即盐酸沙拉沙星。化学结构为：

（5）恩诺沙星（Enrofloxacin，ERFX）

为第三代喹诺酮类抗菌药物。本品为微黄色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦；易溶于碱性溶液中，在水、甲醇中微溶，在乙醇中不溶；遇光色渐变为橙红色。化学结构为：

2.杀菌作用

（1）噁喹酸

由表2可知，第2周与第4周各组干物质采食量、平均日增重以及料肉比都没有显著差异（P＞0.05），但在数值上，第2周与第4周丙酸组干物质采食量和料肉比都高于对照组与丁酸组；第2周丁酸组平均日增重最高，而第4周丙酸组的平均日增重高于其他两组。

杀菌范围广、杀菌力强。对革兰阴性菌有效，对沙门氏菌、巴氏杆菌、嗜血杆菌、葡萄球菌、弧菌、气单胞菌、假单胞菌等均有抑菌和杀菌作用。

（2）氟甲喹

对革兰氏阴性菌有抑菌和杀菌作用。对鱼类细菌性感染引起的竖鳞病、赤皮病、烂鳃、烂尾、淡水鱼类细菌性败血症；鳗的爱德华氏菌病、弧菌病、赤鳍、溃疡、烂尾、烂鳃等；牛蛙的红腿病、腹水病、肠炎、烂皮病；虾、蟹的烂鳃、黑鳃、红腿病、荧光病、甲壳附肢溃疡病等；甲鱼的白斑、底板出血、白板、腹甲红肿、细菌性肠炎、腹水、烂颈尾等均有良好的疗效。

（3）诺氟沙星

对革兰氏阴性菌有强大的抗菌活性，特别是肠杆菌科的细菌，对本品高度敏感，对金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌较敏感。

（4）恩诺沙星

具有广谱抗菌活性，有很强的渗透性，对革兰氏阴性菌有很强的杀灭作用；对革兰氏阳性菌也有良好的抗菌作用。对嗜水气单胞菌、荧光极毛杆菌、鳗弧菌、爱德华氏菌等绝大多数水产动物致病菌都具有较强的抑菌作用。

3.应用

（1）噁喹酸

①治疗鲈鱼目鱼类结节病，拌饵投喂，10～30mg/kg体重，连用5～7日；

②治疗鲱鱼目鱼类疥疮病，拌饵投喂，5～10mg/kg体重，连用5～7日；

③治疗鱼类（香鱼除外）弧菌病，拌饵投喂，5～20mg/kg体重，连用3～5日；

④香鱼弧菌病，拌饵投喂，0.5～2mg/ kg体重，连用3～7日；

⑤鲤鱼科类肠炎病，拌饵投喂，5～10mg/kg体重，连用5～7日；

⑥鳗鲡赤鳍病，拌饵投喂，5～20mg/ kg体重，连用4～6日；

⑦红点病，拌饵投喂，1～5 mg/kg体重，连用3～5日；

⑧溃疡病，20.0mg/kg体重，连用5日；

⑨对虾弧菌病，6～60mg/kg体重，连用5日；

（2）氟甲喹

用于鱼、虾、蟹、鳖由气单胞菌引起的疾病，如出血、烂鳃、肠炎等。鲫鱼、鳗鱼、草鱼等，用药量为25～50mg/kg体重，拌饵投喂，每天1次，连续3～5天；南美白对虾、河蟹、对虾、淡水青虾，用药量为25～50mg/kg体重，拌饵投喂，每天1次，连喂3～5天；虹鳟鱼，用药量为12mg/kg体重，拌饵投喂，每日2次，连续5天。

（3）沙拉沙星

主要用于治疗青、草、鲢、鳙、鲤、鲫、鳊、鲈、鳗等鱼类细菌性疾病。拌饵投喂。10mg/kg体重（以沙拉沙星计），一日2次，连用3～5日。

（4）恩诺沙星

①用于治疗由细菌引起的水产动物出血性败血症、烂鳃、打印、肠炎、赤鳍病、红体病、溃疡、爱德华菌病等细菌性疾病。

②防治淡水鱼类细菌性疾病。拌饵投喂，用药剂量为10～50mg/kg鱼体重，连喂3～5天。

③海水养殖鱼类（石斑鱼、鲷、大黄鱼等）细菌性疾病，拌饵投喂，用药量为20～50mg/kg鱼体重，连喂3～5天。

④虾蟹类细菌性疾病，拌饵投喂，用药量为50mg/kg饲料，每日1次，连喂3～5天。

⑤龟鳖细菌性疾病，口服，20～50mg/ kg体重；肌肉注射：5mg/kg体重。

⑥鳗鲡，制成药饵，1～2g/kg饲料，连喂3～5天。

⑦鲟鱼出血性败血症、肠炎病等，饲料中添加2%～6%，连喂7天。

⑧鱼种细菌性疾病。浸浴：浓度4mg/ L，药浴0.5～1h。

4.药动学

（1）噁喹酸

噁喹酸主要通过肝脏和肾脏进行代谢的，在鳗鱼体内T1/2β为14.84h，分布半衰期T1/2α为0.18h。在鲈鱼体内为分布半衰期T1/2ka6.14h、消除半衰期T1/2k10.28h。

（2）氟甲喹

氟甲喹也是通过肝脏和肾脏进行代谢的，在鳗鱼体内T1/2β为9.38h，T1/2α为0.19h。

（3）诺氟沙星

在不同水产动物体内T1/2β为：口服：鲤鱼2.02h、奥尼罗非鱼21.77h、草鱼44.75h、大黄鱼154.33h、鲈鱼15.10h、中华鳖4.24h。肌注给药，斑节对虾0.612h、淡水青虾1.69h。南美白对虾为1.14h（15‰盐度）

（4）恩诺沙星

在中华绒螯蟹体内分布迅速，但消除较慢。肌注给药在肝脏、肌肉、血液中的T1/2β分别为92.42h、64.86h、52.39h。中国对虾相关组织的T1/2β（肝胰脏：52.70h、肌肉：19.70h、血液：7.03h）、罗氏沼虾70.732h、欧洲鳗鲡T1/2β908.07h。鲤鱼T1/2k13.65h，注射给药T1/2β在眼斑石首鱼为9.292h、中国对虾为7.03h、中华绒螯蟹为60.57h、鲤鱼为96.55h、罗氏沼虾为0.581h。

（5）盐酸沙拉沙星

在水产动物体内吸收迅速，达峰时间短，消除缓慢。肌肉注射锦鲤，Tmax为1.94h，消除半衰期T1/2ke为8.07h，T1/2ka为0.44h。口灌给药，鲫鱼体内T1/2β为67.97h，吸收半衰期（T1/2ka）为0.16h。达峰时间Tmax为0.72h。

5.注意事项

（1）噁喹酸对温血水生动物的毒性强，限用于冷血动物。鳗鲡使用本品时，食用前25日期间鳗鲡饲养用水日交换率平均应在50%以上。

（2）恩诺沙星避免与含阳离子（Al3+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Zn2+）的药物如氢氧化铝、生石灰、三硅酸镁（影响吸收）或饲料添加剂同时使用。禁忌与利福平（RNA合成抑制药）甲砜霉素、氟苯尼考等有拮抗作用的药物配伍。

（未完待续）

（通联：430072，中国科学院水生生物研究所 武汉市武昌东湖南路7号）