甲状腺乳头状癌BRAFv600E基因突变探究

赖烨钤

甲状腺乳头状癌BRAFv600E基因突变探究

赖烨钤

目的分析BRAFv600E基因突变能否作为甲状腺乳头状癌患者临床病理学特征的预后判断。方法从各大知名数据库中筛选2014年3月前的有关检测是否发生BRAFv600E基因突变的甲状腺乳头状癌患者的文献, 参照纽卡斯尔 - 渥太华量表对文献质量进行评分, 本研究选择文献质量3~5星的文献(满分9星), 并提取文献中的可靠数据, 采用RevMan5.1对数据进行Meta分析。结果共筛选出23 篇文献, 共有2771例甲状腺乳头状癌患者(均进行过BRAFv600E基因突变检测)纳入甲状腺乳头状癌临床病理学特征和BRAFv600E基因突变的关系的分析。发生BRAFv600E基因突变率为25%~84%, 平均发生BRAFv600E基因突变的比例为54.7%。经过Meta分析还显示BRAFv600E基因突变与患者性别、年龄>45周岁或是平均年龄、远处转移无显著联系(P>0.05)；BRAFv600E基因突变与甲状腺外浸润、淋巴结转移、高TNM分期有关(OR=2.17、1.96、2.42, P<0.01)。结论根据对BRAFv600E基因突变与中国甲状腺乳头状癌患者临床病例特征进行Meta分析发现, BRAFv600E基因突变可以在淋巴结转移、甲状腺外浸润、高TNM分期等方面对中国患者做出预后评估。但需要说明的是, 远处转移检测技术尚不成熟, 没有比较简单的方法可以检测出患者是否发生远处转移, 所以本研究关于BRAFv600E基因突变与远处转移的观点仍然有待商榷, 希望可以有更多类似的研究或更多的相关数据可以进一步验证。

甲状腺乳头状癌；BRAFv600E；Meta分析；基因突变

近年有越来越多的人患有甲状腺恶性肿瘤［1］。在甲状腺恶性肿瘤患者中最多的是甲状腺乳头状癌, 而BRAFv600E基因突变则可以影响甲状腺乳头状癌的发生和发展。最近研究发现［2］, 在良性病变组织或者是正常甲状腺组织中都没有BRAFv600E基因突变, 但是在27%~90%的甲状腺乳头状癌会发现BRAFv600E基因突变, 并且已有研究显示许多患者的临床病理学特征与BRAFv600E基因突变有关, BRAFv600E基因突变影响了患者的年龄、甲状腺外浸润、高TNM分期和淋巴结转移等, 这些因素都有助于甲状腺乳头状癌的预后判断［3-5］。目前对于BRAFv600E基因突变对甲状腺癌乳头状癌预后判断的有效性尚有争议, 虽然国外有学者得出了BRAFv600E基因突变与甲状腺患者的临床病理学特征明显相关的结论, 但是目前针对中国患者国内尚无深入研究［6-10］。本文据此对已有的相关研究结果进行Meta分析, 希望可以找到BRAFv600E基因突变与甲状腺乳头状癌患者的预后判断之间是否存在一定的关系, 为甲状腺癌患者的治疗提供治疗建议。

1 材料与方法

1.1 文献来源 选择研究对象为中国甲状腺乳头状癌患者,组织标准排除细针穿刺抽取活体组织标本, 主要为新鲜或石蜡切片的组织切片。文献主要来源于2014年3月前根据定义选择标准检索于维普数据库、PubMed、Embase、中国生物医学文献、中国知网和万方的期刊文献中筛选的数据。中文检索的关键字为“甲状腺”、“乳头状”、“BRAF”；外文检索的关键词为“thyroid”、“papillary”、“neoplasms/tumor/ cancer/carcinoma”、“China/Chinese”为搜索关键词。并结合手工检索的方式获取文献。文献的中提取的资料主要包括研究的名称、文献发表年份、BRAFv600E基因突变的探测方法和检测结果(阳性率)、患者的基本个人信息(性别、年龄)、肿瘤大小、组织亚型、甲状腺外浸润、远处转移、TNM 分期、淋巴结转移等。

1.2 方法 筛选出的文献均进行BRAFv600E基因突变检测(不限制基因突变的检测方法)应用多种检测方法的文献仅选择最优检测法。排除无效数据描述, 选择能够提供无突变患者及有BRAF突变患者的临床病理学特征的临床数据, 重复数据采用时间线上最早的数据。

1.3 文献评价标准 本研究筛选文献的评价标准参考纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对研究人群的选择(selection)、暴露因素的测量(exposure)和组间可比性(comparability)的三个模块对观察性研究的质量进行评价, 采用星级系统半量化评价标准, 以上每项3颗星, 满分9星。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.1软件进行Meta分析。计数资料采用RR或OR, 结果采用95%CI表示；质疑性检验采用Q检验。P<0.01表示统计数据具有异质性, 采用随机效应模型；P>0.01表示统计数据具有同质性, 采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。发表偏倚检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 在规定时间内共检索出23篇文献, 参照纽卡斯尔 - 渥太华量表对文献质量的评分结果均在3~5星水平, 认为文献质量基本可靠。共有2771例甲状腺乳头状癌患者进行BRAFv600E基因突变检测, 患者发生BRAFv600E基因突变率为25%~84%, 总突变率为54.7%。见表1。

表1 BRAFv600E基因突变率统计

2.2 Meta分析结果显示, BRAFv600E基因突变与甲状腺外浸润、淋巴结转移、高 TNM 分期(Ⅲ期和Ⅳ期)有关系(P<0.05)。而 BRAFv600E基因突变与性别、平均年龄(或年龄>45周岁)和远处转移无关(P>0.05)。以上所有偏倚检验P>0.05被认为结果无发表偏倚。

3 讨论

甲状腺恶性肿瘤最多见的就是甲状腺乳头状癌, 因而甲状腺乳头状癌也成为研究的热点, 关于检测患者是否发生BRAFv600E基因突变的相关研究也越来越多, 但是对于BRAFv600E基因突变检测是否能够对甲状腺乳头状癌患者进行预后判断仍然有争议［11］。国外已经有研究对各国的患者做出类似的Meta分析, 而本研究只针对中国甲状腺乳头状癌患者进行分析, 对中国患者未来的治疗更有临床价值［11-13］。

研究结果表明在不同国家的临床检测出BRAFv600E基因突变率不同, 可能的主要原因是BRAFv600E基因突变在种族间存在差异, 中国检测为阳性结果的比例普遍低于美国和韩国, 高于其他的亚洲和欧洲国家［14-17］。

关于突变指标主要是参照业内的公认标准, 因为甲状腺乳头状癌患者一般不会在短时间内死亡, 所以不能以复发率或是死亡率作为预后估计, 目前在学术界主要把患者的性别年龄, 如年龄≥45周岁或者<10周岁的男性患者, 伴有淋巴结、甲状腺外浸润和高的临床分析与预后有关［18］。根据本研究结果得出BRAFv600E基因突变是中国甲状腺乳头状癌患者关于甲状腺外浸润、高TNM分期、淋巴结转移和多灶性的预后评估指标［19］。

本研究结果未发现BRAFv600E基因突变与患者性别之间的关系, 有研究显示, 相比女性患者, BRAFv600E基因突变更常见于男性患者身上。但是在本研究中仅筛选出一篇相关文献认为BRAFv600E基因突变和患者性别有关, 但是纳入该文献进行Meta分析后仍然没有得出BRAFv600E基因突变和患者性别之间的关系。关于年龄, 结果显示无论是大于或等于45周岁的患者还是就所有患者的平均年龄来看, 都与BRAFv600E基因突变无明显关系, 与Li 等 的 Meta 分析结果一致。

另外, 研究显示BRAFv600E基因突变与甲状腺外浸润、淋巴结转移和TNM分期等均有关(OR>1, P<0.05)［20］。本研究结果显示发生BRAFv600E基因突变的甲状腺乳头状癌患者的淋巴结转移率54%明显高于未突变组的36%(P<0.05), BRAFv600E基因突变会影响甲状腺乳头状癌患者的淋巴结转移率。所以根据本研究结果, 本文建议对于发现BRAFv600E基因突变的甲状腺淋巴瘤的患者应该可以采取更为积极的治疗方案可以减少治疗后的复发, 应当及时的进行颈部淋巴结清扫术。本实验结果还显示, 远处转移与BRAFv600E基因突变无关(P>0.05)。但是许多有远处转移的甲状腺乳头状癌患者会检测不到远处转移, 因为远处转移的检测技术尚不成熟,目前还没有比较简单的远处转移的方法, 所以关于BRAFv600E基因突变是否确实与远处转移有关, 还需要更多的研究和数据结果来支持。

本研究也做了偏倚检验, 检验结果是无明显发表偏倚。需要说明的是本研究因为受到样本数量较小的限制, 进行亚组分析的有效信息少, 选取的临床病理学特征有限, 仍然有待于大样本的实验和更多的实验做出进一步的研究才能得到更可靠的结果。

综上所述, 根据本次对甲状腺乳头状癌患者发生BRAFv600E基因突变的和未发生基因突变患者的Meta分析显示,患者的BRAFv600E基因突变率为25%~84%, 总突变率为54.7%, BRAFv600E基因突变与甲状腺乳头状癌患者的淋巴结转移、甲状腺外浸润、高TNM分期等临床病理学特征有关(P<0.05)。认为BRAFv600E基因突变是患者甲状腺炎的保护因素, 应当对发生BRAFv600E基因突变的甲状腺乳头状癌患者采取淋巴结清扫术等更为积极的治疗方式。此外BRAFv600E基因突变可以作为甲状腺乳头状患者的预后估计。本研究因为样本有限, 因此还有待于更多更高质量关于BRAFv600E基因突变的甲状腺乳头状癌患者的研究的发表。

［1］ 杨敬, 严淑萍, 龚艳萍, 等.BRAF~(V600E)基因突变与中国甲状腺乳头状癌患者临床病理学特征间关系的Meta分析.华西医学, 2016(3):467-479.

［2］ 徐烁, 孟宪瑛, 逄仁柱, 等.Ki-67和BRAF基因突变与甲状腺乳头状癌侵袭性关系的研究进展.吉林大学学报(医学版), 2016, 42(6):1259-1262.

［3］ Liu W, Asa SL, Ezzat S.1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 targets PTEN-dependent fibronectin expression to restore thyroid cancer cell adhesiveness.Molecular Endocrinology, 2005, 19(9):2349-2357.

［4］ 尹香利, 张国昌, 李锋, 等.MASA-PCR检测甲状腺乳头状癌中BRAFV600E点突变的研究.石河子大学学报(自科版), 2005, 23(5):551-555.

［5］ Gu YH, Harada S, Kato T, et al.Increased incidence of extrathyroidal congenital malformations in Japanese patients with congenital hypothyroidism and their relationship with Down syndrome and other factors.Thyroid, 2009, 19(8):869-879.

［6］ Gao W, Liu L, Ye G, et al.Prognostic Prediction of BRAF~(V600E) and its Relationship with Sodium Iodide Symporter in Classic Variant of Papillary Thyroid Carcinomas// 浙江省外科学学术年会.2014:919-926.

［7］ Wang X, Sun DR, Chen Z, et al.RAF may induce cell proliferation through hypermethylation of tumor suppressor gene promoter in gastric epithelial cells.Cancer Science, 2009, 100(1):117-125.

［8］ 李小强, 张惠箴, 蒋智铭, 等.甲状腺乳头状癌中BRAF基因的表达及意义.临床与实验病理学杂志, 2012, 28(9):991-995.

［9］ 濮亚斌, 李刚强.甲状腺乳头状癌中BRAFV600E基因异常的临床意义.实用癌症杂志, 2013, 28(3):246-248.

［10］ 王炜, 黎向红, 章银辉, 等.BRAF基因V600E突变在甲状腺病变中的表达.中华肿瘤杂志, 2011, 33(5):354-357.

［11］ 臧循雄, 陈建武, 林宏献, 等.甲状腺乳头状癌BRAFV600E基因突变的研究.现代实用医学, 2009, 21(12):1296-1297.

［12］ 李静明, 李凤玲, 苗秀兰.812名甲状腺疾病普查分析.中华实用中西医杂志, 2005(16):751.

［13］ 江晓燊, 解乃昌.甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变蛋白质的表达及意义.广东医学, 2013, 34(6):931-933.

［14］ 胡传祥, 赵静, 于洋, 等.甲状腺乳头状癌碘摄入与BRAFV600E突变的相关性研究.中华普通外科杂志, 2015, 30(9):687-691.

［15］ 高庆军, 张伟, 王南鹏, 等.BRAF~(V600E)突变和cN0期甲状腺乳头状癌淋巴结转移相关性研究.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2015(23):2048-2052.

［16］ 徐晓琴, 王旭红, 荆结线.BRAFV600E基因突变与甲状腺乳头状癌的相关性研究进展.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2016, 51(8):630-634.

［17］ 刘乐.BRAFV600E基因突变与NIS启动子甲基化在甲状腺乳头状癌中的研究.中南大学, 2013.

［18］ 戴咏玲, 李北宁, 努尔曼·麦麦提祖农, 等.BRAF基因突变与甲状腺乳头状癌淋巴结转移相关性的研究.中国医学创新, 2011, 8(31):29-30.

［19］ 李振杰, 王颜刚.甲状腺乳头状癌中BRAFV600E点突变的研究.中国中医药咨讯, 2010, 2(9):144-145.

［20］ 王海莹, 金美善, 马洪喜, 等.甲状腺乳头状微小癌中survivin、galectin-3、TPO蛋白表达与BRAFV600E基因突变关系的研究.中国免疫学杂志, 2014(11):1462-1466.

Investigation of BRAFv600Egene mutation in papillary thyroid carcinoma

LAI Ye-qian.
Department of Thyroid Surgery, Meizhou City People’s Hospital, Meizhou 514021, China

ObjectiveTo analyze the feasibility of BRAFv600Egene mutation as prognosis judgment for clinical pathological characteristics in papillary thyroid carcinoma patients.MethodsRelated literature of BRAFv600Egene mutation detection in papillary thyroid carcinoma patients before March 2014 were screened from major databases, and Newcastle-Ottawa scale was applied to grade the literature.Literature selected in this study graded 3~5 stars (9 stars as full mark), and authentic data were taken into Meta analysis by RevMan5.1.ResultsThere were totally 23 selected literature, including 2771 patients with papillary thyroid carcinoma (all

BRAFv600Egene mutation detection) in analysis of relationship between clinical pathological characteristics and BRAFv600Egene mutation in papillary thyroid carcinoma.Incidence of BRAFv600Egene mutation was 25%~84%, with mean incidence of BRAFv600Egene mutation as 54.7%.Meta analysis showed no obvious relationship between BRAFv600Egene mutation and patients gender, >45 years old or mean age, and distant metastasis (P>0.05).BRAFv600Egene mutation showed its relationship with exterior thyroid infiltration, lymphatic metastasis and high TNM staging (OR=2.17, 1.96, 2.42, P<0.01).ConclusionMeta analysis of BRAFv600Egene mutation and clinical pathological characteristics in Chinese papillary thyroid carcinoma patients showed prognosis evaluation by BRAFv600Egene mutation for lymphatic metastasis, exterior thyroid infiltration and high TNM staging.It’s necessary to note that due to undeveloped distant metastasis detection technique, there is no easy detection method for occurrence of distant metastasis in patients.Therefore, the viewpoint of relationship between BRAFv600Egene mutation and distant metastasis in this study requires more discuss and further verification by more research and data.

Papillary thyroid carcinoma; BRAFv600E; Meta analysis; Gene mutation

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.10.012

2017-03-27］

514021 梅州市人民医院甲状腺外科