三唑噻吩并嘧啶衍生物杀菌活性的QSAR研究

岳玮++冯惠++冯长君

摘要：为了研究三唑噻吩并嘧啶衍生物对小麦赤霉菌抑菌活性（G/%）的定量构效关系（QSAR），按照分子的拓扑环境编程计算了14种上述化合物的电性距离矢量（MD）。通过最佳变量子集回归，建立了它们的二参数（M26、M32）QSAR模型，非交叉验证相关系数（R2）与逐一剔除法交叉验证相关系数（Rcv2）分别为0.857、0.648，显示良好的稳健性和预测能力。根据进入模型可知，影响三唑噻吩并嘧啶衍生物对小麦赤霉菌抑菌活性的主要因素是>C-、-O等结构碎片。

关键词：三唑噻吩并嘧啶衍生物；小麦赤霉菌；抑菌活性；电性距离矢量；定量构效关系

中图分类号：S482.2；O6-051 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2017）09-1665-03

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2017.09.016

Study on QSAR of the Bactericidal Activity for 1，2，4-Triazole-Thieno[2，3-d] Pyrimidin Derivatives to Gibberella

YUE Wei， FENG Hui， FENG Chang-jun

（School of Chemistry & Chemical Engineering， Xuzhou Institute of Technology， Xuzhou 221111， Jiangsu， China）

Abstract： To study the quantitative structure-activity relationship（QSAR） of the bactericidal activity（G/%） for 1，2，4-triazole-thieno[2，3-d] pyrimidin derivatives to wheat gibberella， the molecular electronegativity distance vector（MD） of 14 above compounds were calculated by program according to molecular topological environment. The two-parameter（M26， M32） QSAR model for the compounds was constructed by leaps-and-bounds regression（LBR）. The traditional correlation coefficient （R2） and cross-validated coefficient of multiple determination（Rcv2） of leave-one-out（LOO） were 0.857 and 0.648 respectively， which demonstrated good robustness and predictive ability of the model. From the two parameters of the model， it was known that the dominant influence factors of the bactericidal activity were the molecular structure fragments：>C-，O- in the derivatives.

Key words： 1，2，4-triazole-thieno[2，3-d] pyrimidin derivative； wheat gibberella； bactericidal activity； electronegativity distance vector； quantitative structure-activity relationship

噻吩并嘧啶衍生物具有多變的化学结构， 表现出良好的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、消炎、抗过敏、抗疟疾等作用[1-3]。周新等[4]、唐传球等[5]为了筛选出更好的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶类杀菌剂，采用活性单元拼接法在1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶环上分别引入苄基硫醚和不同烷氨基等，设计并合成了14个新型的5-甲基-1，2，4-三唑噻吩并[1，5-a]嘧啶类衍生物，简称“三唑噻吩并嘧啶衍生物”，并测试了它们对小麦赤霉菌（wheat gibberella）的抑菌活性（G/%）。为了探讨影响这些化合物抑菌活性的分子结构基团，本研究基于Liu等[6，7]、Zhang等[8]的电性距离矢量（Molecular electronegativity distance vector，简称Md）与它们杀菌活性进行构效关系（Quantitative structure-activity relationship，QSAR）[9-12]研究，以便获得此类结构新颖、高效低毒农药提供理论指导。

1 材料与方法

1.1 三唑噻吩并嘧啶衍生物的分子结构与抑菌活性

周新等[4]、唐传球等[5]合成的14个三唑噻吩并嘧啶衍生物分子的基本结构见图1，其中的取代基（R1，R2）见表1。将这些化合物配制成浓度为5×10-5 g/L的试样，采用含毒介质法对小麦赤霉菌进行抑菌活性测试。抑菌活性以抑菌率（G/%）表示，G值越大，相应化合物杀菌能力越强。

1.2 构建电性距离矢量

拓扑指数衍生于分子隐氢图的各种数学矩阵（如距离矩阵、邻接矩阵等），用于揭示分子结构某种特征的描述符，无须试验测定，被广泛应用于物质构效关系（QSAR）研究中。Liu等[6，7]提出的电性距离矢量（Md）是根据每一个非氢原子在分子中的拓扑环境以及成键的电子信息进行矩阵运算得到的多组数值，以表达分子中的所有非氢原子的电性特征和拓扑特征的相互作用。其拓扑性是基于原子之间的图论距离或拓扑距离，电子性质则基于该非氢原子固有状态以及分子中其他原子对此固有状态的影响。分子电性距离矢量的构建可分为以下三步：

首先是给非氢原子i分类，相应的固有状态值（Ii）为：

Ii=（mi/4）0.5[（2/Ni）2δiv+1]/δi （1）

式中，mi为该非氢原子i价电子数，Ni为该非氢原子i价电子的主量子数，δi与δiv为其点价及支化度。由于分子中，每一个原子都会受到其他原子的干扰。因此，每种非氢原子的相对电性（qi）定义为：

qi=Ii+ΔIi=Ii+Σ（Ii-Ij）/fij2 （2）

式中，ΔIi是分子中其他所有非氢原子对原子i的扰动之和，fij为分子图中原子i和j间边的数值。最后将所有非氢原子的相对电性之间的相互作用之和定义为电性距离矢量（Mk，l=Md）：

Mk，l=Md=Σ（qi×qj）/fij2 （3）

式中，k，l=1-13；w=1-91。由此可见，Md修正了多种著名拓扑指数的局限，能够较为全面反映分子的拓扑、几何及电性特征的分子电性距离矢量。本研究中三唑噻吩并嘧啶衍生物分子中涉及9种原子类型（-CH3、-C-、-C<、>C<、-N-、>N-、-O、-O-、-S-、X-），它们两两组合，理论上可以形成45种电性距离矢量。实际只有39种，原因是它们在每个分子中并不是都存在。本研究中三唑噻吩并嘧啶衍生物的部分电性距离矢量见表1。

1.3 统计分析方法

将每种三唑噻吩并嘧啶衍生物的39种电性距离矢量与相应的抑菌活性（G）构建数据集，应用最佳子集回归选择最佳变量组合，建立G的定量结构-生物活性相关性（QSAR）模型，采用逐一剔除法（LOO）对模型的预测能力及稳健度进行检验，以交叉验证相关系数（Rcv2）予以评价。LOO法的基本思想是从研究总体中每次只剔除一个化合物，用余下化合物的数据建立模型，以此模型对被剔除化合物予以预测；并以预测值关联试验值，得交叉验证系数（Rcv2）。一般公认Rcv2≥0.5，所建模型具有良好的鲁棒性与预测能力[13]。在多元回归分析中，为使所得预测模型具有较高的可信度，一般遵循如下经验规则：f/b≥5[14]；式中，b是引进回归模型中自变量的个数。

2 结果与讨论

2.1 三唑噻吩并嘧啶衍生物抑菌活性与Md的QSAR模型

经最佳子集变量回归选择标题化合物分子的39个电性距离矢量与其G的合适变量组合，所得二元最佳QSAR模型：

G=-235.299+8.008M26+31.191M32 （4）

f=14，R2=0.857，Radj2=0.831，F=33.052，S=5.639，P=0.000

式中，f、R2、Radj2、Rcv2、S、F分別为样本容量、判定系数（亦称“削减误差比例”）、校正判定系数（以消除自变量个数及样本容量对判定系数的影响）、估计标准误差、Fischer检验值。将数据M26、M32带入模型（4）中，其计算值（见表1中“Cal.”）与相应试验值基本吻合。

2.2 模型（4）的质量检验

模型（4）的f/b=7>5，说明该模型具有统计学意义。通常用方差膨胀因子（Variance inflation factors，VIF）[15]评价模型中各自变量的多重相关性，其定义式为：VIF=1/（1-β2） （5）

式中，β2为进入模型的所有自变量中某一个自变量与余下自变量的判定系数。如VIF=1，表明各自变量间完全不相关；当VIF<5时，说明变量间没有明显的自相关性；当VIF>5时，说明变量间存在明显的共线性，所建模型不能用于估算与预测。式（4）中，M26、M32的VIF依次为1.252、1.252，非常接近于1，表明两者之间几乎不相关，证明该模型中不存在共线性，是高度稳定的。模型（6）的Rcv2=0.648≥0.5，所建模型具有良好的鲁棒性与预测能力。

2.3 三唑噻吩并嘧啶衍生物的QSAR模型分析

进入模型（4）中的电性距离矢量是：M26反映第三类碳原子（-C<，包含共轭体系，下同）与第三类碳原子（-C<）相互作用，M32反映第三类碳原子（-C<）与第九类氧原子（-O，实指酮基氧）相互作用。模型（4）中M26和M32前的系数均大于零，表明在母体结构（图1）相同下，分子中包含第三类碳原子与第九类氧原子越多，其M26和M32值越大，相应化合物的抑菌活性越强。模型（4）的削减误差比例R2为0.857，只有近14.3%的未知因素未被揭示，这也表明M26、M32与常数项共同揭示了影响三唑噻吩并嘧啶衍生物对小麦赤霉病菌杀菌活性的本质因素。

3 结论

本文基于电性距离矢量，通过多元统计分析研究14种三唑噻吩并嘧啶衍生物对小麦赤霉病菌杀菌活性。

1）所建模型（4）具有统计学意义，经Rcv2、VIF等检验，表明该模型具有良好的稳健性及预测能力。

2）模型（4）的削减误差比例R2为0.857，结果表明：①M26、M32与常数项共同揭示了影响三唑噻吩并嘧啶衍生物对小麦赤霉病菌杀菌活性的本质因素；②在母体结构相同下，影响三唑噻吩并嘧啶衍生物对小麦赤霉病菌杀菌活性的主要因素是其分子的二维结构：-C<、-O等结构碎片。

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