抗丙肝药物达卡他韦的中国专利分析

周静

摘 要 达卡他韦是治疗丙型肝炎的药物。达卡他韦是第一个进入临床试验阶段的 NS5A 抑制剂，由百时美施贵宝公司率先研制开发。本文从百时美施贵宝公司的达卡他韦药物中国专利申请的技术主题、法律状态和专利布局进行分析，为国内的制药企业制定专利战略提供参考。

关键词 抗丙肝药物 达卡他韦 专利分析

中图分类号：R575.1 文献标识码：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2017.04.021

Abstract Daclatasvir is a drug for the treatment of hepatitis C virus. Daclatasvir is the first to enter clinical trials of NS5A inhibitors， and by the BMS company take the lead in research and development. This article analysed technology themes， patent legal status and layout of the BMS company's Chinese patent applications in Daclatasvir drugs. This will provide the sake of offering consult to the domestic pharmaceutical enterprises on patent countermeasures.

Key words Anti-HCV Drug； Daclatasvir； patent countermeasure

丙型肝炎是全球传染性疾病，感染丙型肝炎的个体中的大部分会发展成严重的进行性肝病，比如肝硬化和肝癌。丙型肝炎主要通过输血传播，目前没有疫苗可以防治。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒HCV引起的，HCV 病毒分为多种基因型，各种丙肝的药物对不同基因型的HCV病毒的抗病毒活性差别较大。早期治疗丙肝的有效治疗方案是聚乙二醇（PEG）化干扰素与利巴韦林（RBV）二联疗法，[1]后来发展的聚乙二醇（PEG）化干扰素与利巴韦林（RBV）基础上加入了新批准的蛋白酶抑制剂的新三联疗法，虽然治愈率较高，但是尚未解决副反应多的问题。[2-4]

研究表明，鉴于HCV NS5A 在病毒复制和组装过程中起到重要作用，该类药物极有潜力成为对 HCV 所有基因型有效的药物。达卡他韦（daclatasvir，百时美施贵宝-790052 ）成为第一个进入临床试验阶段的 NS5A 抑制剂。2014年7月，百时美施贵宝公司旗下的抗丙肝靶向药物Daklinza （Daclatasvir Dihydrochloride）获得日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准上市，其活性成分Daclatasvir是第一代强效的NS5A 复制复合体抑制剂，于2014、2015年相继在欧美上市。I 期临床试验表明，服用达卡他韦 100 mg 6 h 后病毒载量平均下降 1.95 log10 IU/ml ，其下降速度较目前任何抗病毒药物要快。[5]

为了给国内医药企业在加强达卡他韦药物的专利保护方面提供参考，本文从百时美施贵宝公司的达卡他韦药物中国专利申请的技术主题进行分类，对其法律状态和专利布局进行分析。

百时美施贵宝公司的达卡他韦药物的中国专利申请情况见表1。

1 化合物

百时美施贵宝于2007年8月9日以国际专利申请方式申请Daclatasvir化合物国际专利 （公开号为WO2008021927A2，国际公开日为2009年8月20日），在中国，百时美施贵宝对Daclatasvir化合物专利申请是以结构通式来保护，化合物专利CN101558059B（授权公开日：2014年12月3日）保护式I所示（图1）的通式化合物、数百种具体化合物及包含通式化合物的药用组合物或药物联用组合物，其保护期到2027年8月9日；百时美施贵宝以PCT方式申请Daclatasvir化合物国际专利（WO2008 021927A2）而后进入国家阶段在30多个国家进行了申请，其中，美国、欧洲、日本、韩国专利局目前也已经授权。中国的化合物专利分案申请保护盐类专利CN104447707A，保护daclatasvir的二盐酸盐，目前处于实审阶段。

2 盐类和晶型

百时美施贵宝于2008年2月以PCT方式申请Daclatasvir盐类和晶型国际专利（公开号WO2009102325A1，国际公开日为2009年8月20日），欧洲、日本、韩国专利局目前也已经授权，其对应的中国专利申请CN102007122B已经被授权；该公司于2008年7月以PCT方式申请了另一Daclatasvir盐类和晶型国际专利（公开号WO2009020828A1，国际公开日为2009年2月12日），美国专利局目前也已经授权，其对应的中国专利申请CN101778840B已经被授权。

3 制备方法

此外，百时美施贵宝还布局了Daclatasvir的制备合成方法专利（公开号为WO2009020825A1，国际公开日为2009年2月12日），以上专利已进入中国国家阶段并获得授权（CN10177 8841B），但该专利的审批历程较為曲折，审查员首先于2013年3月5日以所以说明书没有充分公开本发明，不符合专利法第二十六条第三款驳回；申请人于2013年6月20日提出复审请求，指出由于申请人没有要求保护产品或者产品用于治疗肝炎的用途，仅要求保护制备产品的方法，所以关于所述化合物作为用于治疗HCV的药剂的生物学活性数据不是必需的，该专利申请最终于2015年4月7日授权。

4 联合用药

目前對于丙肝的治疗方案仍然以联合用药为主，因此百时美施贵宝重点布局了联合用药的专利申请。国际专利WO2011 046811A1申请保护Daclatasvir与Asunaprevir的组合物，其进入中国的专利申请CN102655873A已经被驳回，CN105313868A处于实审状态。

国际专利WO2012018829A1申请保护Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir 组成的三药复方组合物，此专利也已进入中国并获得了授权（授权公告号CN103153280B），这是一种HCV NS3/4A、NS5A和NS5B三靶点联合治疗的复方药物，其治疗基因1型慢性丙型肝炎的三期临床研究结果，结果显示其对基因1b型初治患者的疗效显著（SVR24：98%）。

在百时美施贵宝的复方Daclatasvir/Asunaprevir三联复方组合专利申请受挫的情况下，Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir三联复方组合专利CN103153280B的授权也非一帆风顺，审查员以在先申请CN102655873A已公开了Daclatasvir/Asunaprevir组合物质疑其三联复方组合物的创造性，CN103153280B的美国同族专利（US20120196794A1、US20140235617A1）和日本同族专利（JP2013535487A）已被驳回，可见其稳定性并不乐观。百时美施贵宝公司在达卡他韦抗丙肝药物市场可谓任重而道远。

参考文献

[1] Ghany MG， Nelson DR， Strader DB， et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection： 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases.Hepatology，2011.54（4）：1433-1444.

[2] Jacobson IM， McHutchison JG， Dusheiko G， et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med，2011.364（25）：2405-2416.

[3] Poordad F， McCone J Jr， Bacon BR， et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med， 2011.364（13）：1195-1206.

[4] Sarrazin C， H€閦ode C， Zeuzem S， et al. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection. J Hepatol， 2012.56 Suppl 1：S88-S100.

[5] Pol S， Ghalib RH， Rustgi VK， et al. Daclatasvir for previously untreated chronic hepatitis C genotype-1 infection： a randomised，parallel-group， double-blind， placebo-controlled， dose-finding， phase 2a trial. Lancet Infect Dis，2012.12（9）：671-677.