尼麦角林治疗认知障碍疗效的Meta分析

郝敏锋，任 秀，郭生龙，郭向阳，马 妮，郑 鑫，吴中亮(第四军医大学附属西京医院神经内科,西安 7003;陕西省人民医院神经内科;通讯作者,E-mail:wuzhongl@fmmu.edu.cn)

尼麦角林治疗认知障碍疗效的Meta分析

郝敏锋1，任 秀1，郭生龙2，郭向阳2，马 妮1，郑 鑫1，吴中亮1*
(1第四军医大学附属西京医院神经内科,西安 710032;2陕西省人民医院神经内科;*通讯作者,E-mail:wuzhongl@fmmu.edu.cn)

目的 系统评价尼麦角林治疗认知障碍疗效。 方法 检索中英文数据库关于尼麦角林或者尼麦角林联合多奈哌齐治疗认知障碍的随机对照试验,以MMSE(简明精神状态检查量表)、ADL(日常生活能力量表)系统评价。 结果 最终纳入13篇研究。Meta分析结果表明,尼麦角林对比安慰剂治疗认知障碍,MMSE评分增高[95%CI(1.03,1.99),Z=9.22,P<0.000 01],ADL评分降低[95%CI(-9.63,-0.34),Z=2.10,P<0.05];尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗认知障碍,MMSE评分增高[95%CI(1.74,7.24),Z=3.20,P<0.05],ADL评分降低[95%CI(-3.84,-1.78),Z=5.35,P<0.000 01]。 结论 单用尼麦角林或者尼麦角林联合多奈哌齐治疗认知障碍,都有确切的疗效。

尼麦角林； 多奈哌齐； 认知障碍

认知障碍是广义上的一种症状,常见的引起认知障碍的疾病包括血管性痴呆、阿尔茨海默病等。其病理生理变化极其复杂,临床表现多样化,尚缺乏有效的诊断金标准。神经心理学检测由于简便、经济、可靠,常用作为痴呆病情分级、疗效判断、疾病预后的依据,最常用的是简明精神状态检查(MMSE)量表、日常生活能力(ADL)量表等[1]。

多奈哌齐作为哌啶衍生物,是一种可逆的中枢性胆碱酯酶抑制药,目前被批准治疗轻到中度认知障碍。其他的一些药物如尼麦角林、奥拉西坦等对于认知障碍疗效尚存争议[2]。本研究综合了国内外的一些关于尼麦角林治疗认知障碍的随机对照实验,系统评价尼麦角林治疗认知障碍的疗效和安全性,以期为临床诊疗和以后的研究提供证据支持。

1 方法

1.1 检索方法

以“认知障碍”、“尼麦角林”、“多奈哌齐”“痴呆”为关键词,检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普期刊全文数据库(CQVIP)、万方数据库等中文数据库;以“cognitive impairment”、“nicergoline”、“donepezil”“dementia”检索PubMed、Web of Science(SCI)、荷兰医学文摘(EMBASE)、Springerlink、考可兰循证数据库等英文数据库。

1.2 纳入标准

①临床随机对照实验;②认知障碍诊断明确。

1.3 排除标准

①排除非研究其他治疗方式,如尼莫地平、茴拉西坦、石杉碱甲等;②排除重复性研究,如一些论著同时以学位论文的形式发表等;③排除主要信息及数据缺失的研究;④排除结局指标不具可比性的研究,如以临床痴呆量表(CDR)、神经精神症状问卷(NPI)等为判定指标的研究。

1.4 文献质量评估

采用改良Jadad量表进行质量评估。1-3分为低质量文献,大于3分为高质量[3]。

1.5 统计学分析

定量资料采用t检验,定性资料采用卡方检验。以Review Manager5软件进行统计学处理,各试验间的异质性采用Mantel-Haenszelχ2检验。当I2<50%,视为各研究之间无明显异质性,采用固定效应模型分析;当I2>50%,视为各研究之间存在异质性,采用随机效应模型分析,统计学检验水准设为0.05。根据森林图结果,对于异质性较大的研究采用Stata 14.0进行敏感性分析,探讨异质性来源。以定量偏倚分析的Egger法确定是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 研究筛选流程和结果

根据图1筛选流程，最终13篇研究[4-16]入选。13篇研究中,7篇研究[4-10]观察组给予治疗剂量的尼麦角林,总共入选病例数316例,对照组给予安慰剂,总共入选病例数310例;另外6篇研究[11-16]中,观察组给予治疗剂量的尼麦角林加多奈哌齐,总共入选病例数224例,对照组给予治疗剂量的多奈哌齐,总共入选病例数226例。观察组与对照组在性别,年龄,治疗前简明精神状态检查(MMSE)量表评分、日常生活能力(ADL)量表评分等均无统计学差异(见表1)。

2.2 入选研究质量评价

通过改良Jadad量表评分进行质量评价,结果显示仅1篇文献[10]为高质量,其余研究皆为低质量(见表2),即所入选研究质量较差。

2.3 尼麦角林治疗痴呆疗效2.3.1 尼麦角林对比安慰剂治疗痴呆MMSE评分森林图 7篇研究[4-10]纳入分析。各研究结果之间无显著异质性(P=0.11,I2=42%),采用固定效应模型分析(见图2)。5条横线均落在竖线的右侧,即5篇研究[5-8,10]认为尼麦角林治疗痴呆MMSE评分优于安慰剂。另外2个研究[4,9]横线与无效的竖线相交,即2个研究[4,9]认为尼麦角林效果并不比安慰剂好。综合Meta分析结果显示:合并后的95%可信区间落在无效竖线的右侧,两组合并差值为1.69。其假设检验:Z=9.22,P<0.000 01,可以认为尼麦角林治疗痴呆MMSE评分优于安慰剂,即尼麦角林治疗痴呆有确切的疗效,95%CI(1.03,1.99)。

图1 研究筛选流程和结果Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3.2 尼麦角林对比安慰剂治疗痴呆ADL评分森林图 4个研究[4,5,8,9]入选。各个研究之间有异质性(P=0.003,I2=78%),采用随机效应模型进行数据合并分析(见图3)。2条横线均落在竖线的左侧,即2篇研究[5,8]认为尼麦角林治疗痴呆ADL评分优于安慰剂,另外2篇研究[4,9]认为尼麦角林并不比安慰剂好。综合Meta分析结果显示:合并后的95%可信区间落在无效竖线的左侧,两组合并差值为-4.98。其假设检验:Z=2.10,P<0.05,可以认为尼麦角林治疗痴呆ADL评分优于安慰剂,即尼麦角林治疗痴呆有确切的疗效[95%CI (-9.63,-0.34)]。

表1 入选研究的主要信息

Table 1 The basic characteristics of included studies

作者年份组别n 干预措施疗程(月)结局指标张学红[4]2012观察组对照组3739尼麦角林20mg/次，tid安慰剂1．51．5MMSE/ADLMMSE/ADL蔡鸣等[5]2011观察组对照组7070尼麦角林30mg/次，tid安慰剂33MMSE/ADLMMSE/ADL万继锋等[6]2007观察组对照组4640尼麦角林20mg/次，bid安慰剂33MMSEMMSE曹庆华等[7]2008观察组对照组4140尼麦角林10mg/次，tid安慰剂33MMSEMMSE田凤臣[8]2007观察组对照组3232尼麦角林20mg/次，tid安慰剂66MMSE/ADLMMSE/ADL徐玲玲[9]2011观察组对照组3030尼麦角林20mg/次，tid安慰剂33MMSE/ADLMMSE/ADLNappi等[10]1996观察组对照组6059尼麦角林30mg/次，tid安慰剂66MMSEMMSE马淑媛等[11]2015观察组对照组3333尼麦角林10mg/次，tid多奈哌齐5mg/次，qd多奈哌齐5mg/次，qd33MMSE/ADLMMSE/ADL张春荣等[12]2013观察组对照组4343尼麦角林20mg/次，tid多奈哌齐5-10mg/次，qd多奈哌齐5-10mg/次，qd33MMSE/ADLMMSE/ADL孙佳斌等[13]2012观察组对照组3234尼麦角林30mg/次，bid多奈哌齐5-10mg/次，qd多奈哌齐5-10mg/次，qd33ADLADL应爱娟等[14]2007观察组对照组4646尼麦角林10mg/次，tid多奈哌齐5mg/次，qd多奈哌齐5mg/次，qd33MMSE/ADLMMSE/ADL拜承萍[15]2012观察组对照组4040尼麦角林10-20mg/次，bid多奈哌齐5mg/次，qd多奈哌齐5mg/次，qd33MMSEMMSE张慧明等[16]2013观察组对照组3030尼麦角林10-20mg/次，bid多奈哌齐5mg/次，qd多奈哌齐5mg/次，qd22MMSE/ADLMMSE/ADL

表2 入选研究改良Jadad量表评分

Table 2 Quality evaluation of included studies

作者年份随机方法盲法随机化隐藏失访/退出Jadad评分张学红[4]2012不清楚不清楚不清楚不清楚3蔡鸣等[5]2011不清楚不清楚不清楚不清楚3万继锋等[6]2007不清楚不清楚不清楚不清楚3曹庆华等[7]2008不清楚不清楚不清楚不清楚3田凤臣[8]2007不清楚不清楚不清楚不清楚3徐玲玲[9]2011不清楚不清楚不清楚不清楚3Nappi等[10]1996恰当 恰当 不清楚不清楚5马淑媛等[11]2015不清楚不清楚不清楚不清楚3张春荣等[12]2013不清楚不清楚不清楚不清楚3孙佳斌等[13]2012不清楚不清楚不清楚不清楚3应爱娟等[14]2007不清楚不清楚不清楚不清楚3拜承萍[15]2012不清楚不清楚不清楚不清楚3张慧明等[16]2013不清楚不清楚不清楚不清楚3

图2 尼麦角林对比安慰剂治疗痴呆MMSE评分森林图Figure 2 Forest plot for MMSE scores between nicergoline group and placebo group

2.3.3 尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗痴呆MMSE评分森林图 5个研究[11,12,14-16]入选。 各个研究之间有显著异质性(P<0.000 01,I2=94%),采用随机效应模型进行数据合并分析(见图4)。4条横线均落在竖线的右侧,即4篇研究[11,12,15,16]认为尼麦角林联合多奈哌齐治疗认知障碍MMSE评分优于单用多奈哌齐。另外1篇研究[14]横线与无效的竖线相交,即联合用药并不比单用多奈哌齐效果好。综合Meta分析结果显示:合并后的95%可信区间落在无效竖线的左侧,两组合并差值为4.49。其假设检验:Z=3.20,P<0.05,可以认为尼麦角林联合多奈哌齐治疗痴呆MMSE评分优于多奈哌齐,即尼麦角林联合多奈哌齐比单用多奈哌齐治疗痴呆有更好的疗效[95%CI(1.74,7.24)]。

图4 尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗痴呆MMSE评分森林图Figure 4 Forest plot for MMSE scores between nicergoline combined with donepezil group and donepezil group

2.3.4 尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗痴呆ADL评分森林图 5个研究[11,12,13,14,16]入选。各研究结果之间无异质性(P=0.97,I2=0%),采用固定效应模型分析(见图5)。2条横线均落在竖线的左侧,即2篇研究[12,14]认为尼麦角林联合多奈哌齐治疗痴呆ADL评分优于单用多奈哌齐,另外3篇研究[11,13,16]认为尼麦角林联合多奈哌齐并不比单用多奈哌齐效果好。综合Meta分析结果显示:合并后的95%可信区间落在无效竖线的左侧,两组合并差值为-2.81。其假设检验:Z=5.35,P<0.000 01,可以认为尼麦角林联合多奈哌齐治疗痴呆ADL评分优于多奈哌齐,即尼麦角林联合多奈哌齐比单用多奈哌齐治疗痴呆有更好的疗效[95%CI(-3.84,-1.78)]。

图5 尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗痴呆ADL评分森林图Figure 5 Forest plot for ADL scores between nicergoline combined with donepezil group and donepezil group

2.4 异质性分析

以Review Manager5软件通过逐篇剔除法对4组数据行异质性分析,结果显示:尼麦角林对比安慰剂治疗认知障碍MMSE评分,尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗认知障碍MMSE评分,尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗认知障碍ADL评分在逐篇剔除入选的每一项研究时,剔除后的I2,异质性检验P值,效应尺度P值性质均不改变,说明综合分析的研究结果稳健可靠。尼麦角林对比安慰剂治疗认知障碍ADL评分在逐篇剔除每一项研究后的结果见表3,结果显示,剔除蔡鸣等[5]的研究数据后,I2,异质性检验P值,效应尺度P值性质均发生改变(I2从78%变为0%),说明蔡鸣等[5]研究很可能是异质性来源,该研究入选的患者皆为抑郁症状明显,严重痴呆患者[Hachinski 缺血评分为(10.5±2.0)分,Hamilton 抑郁评分为(12.5±2.8)分,MMSE评分<5分],推测尼麦角林治疗合并症状明显的抑郁症状以及严重痴呆患者ADL评分与尼麦角林治疗一般轻中度认知障碍存在不一致性。

表3 尼麦角林对比安慰剂治疗认知障碍ADL评分逐篇剔除后结果

Table 3 Results of RCTs on nicergoline versus placebo in treatment of cognitive impairment for ADL scores dismissed one by one

剔除文献剔除后I2(%)异质性检验P值均数95%CI效应尺度P值张学红[4]850．002-5．65(-11．38，0．09)0．05徐玲玲[9]850．001-5．57(-11．22，0．07)0．05田凤臣[8]750．02-5．70(-11．98，0．58)0．04蔡鸣等[5]00．97-2．90(-5．15，-0．66)0．01

2.5 发表偏倚分析

以Stata14.0进行Egger分析,尼麦角林对比安慰剂治疗认知障碍MMSE评分P=0.996(P>0.05),95%CI(-9.590,9.547)。尼麦角林对比安慰剂治疗认知障碍ADL评分P=0.18(P>0.05),95%CI(-10.370,28.879)。尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗认知障碍MMSE评分P=0.077(P>0.05),95%CI(-3.420,37.200)。尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗认知障碍ADL评分P=0.245(P>0.05),95%CI(-13.253,35.200)。均提示不存在明显发表偏倚。

3 讨论

认知是指人脑接受外界信息,经过加工处理,转换成内在的心理活动,从而获取知识或应用知识的过程。认知包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损,当上述认知领域有2项或2项以上受累,并影响个体的日常社会能力时,可考虑为痴呆,最常见的是血管性痴呆和阿尔滋海默病[17]。多奈哌齐是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,特别是抑制大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度;可以改善脑血流;降低NRI(海马N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位Rl)的表达,提高海马NR2B(海马N-甲基-D-天门冬氨酸受体的2型亚单位)的表达;保护海马神经元;减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用,从而改善认知功能[18]。多奈哌齐类胆碱酯酶抑制剂是目前公认的治疗血管性痴呆和阿尔滋海默病的最有效的药物[19]。尼麦角林具有α受体阻滞作用和血管扩张作用。可加强脑细胞能量的新陈代谢,加强氧和葡萄糖的利用。可促进神经质多巴胺的转换而增强神经传导,加强脑部蛋白质生物合成,改善认知功能障碍[20]。多奈哌齐与尼麦角林从不同机制对于认知障碍的改善发挥协同作用。

本研究以认知障碍常见的简明精神状态检查(MMSE)量表、日常生活能力(ADL)量表作为评价指标,综合了尼麦角林对比安慰剂、尼麦角林联合多奈哌齐对比多奈哌齐治疗认知障碍的研究,克服了以往研究样本量小,时间跨度大,地域限制等问题。通过分析得出尼麦角林对于认知障碍患者的MMSE评分、ADL评分均有一定的改善,通过逐篇剔除法及仔细研究推测尼麦角林治疗轻中度认知障碍和治疗合并抑郁症状明显的重度痴呆患者可能存在不一致性。为临床的决策提供了一些依据,也提示在以后的研究设计中应更多地探究认知障碍合并其他异常症状或者不同病情的患者采取不同的干预方式。

但本研究尚存在以下不足:本研究入选的文献尚有些少,给完整的探索带来难度,比如由于文献数量过少,进行亚组分析、敏感性分析、Meta回归分析有一定难度,这在一定程度上可能会影响结果的精确性;本研究入选的一些研究信息不完全,比如并未详细交代研究对象的年龄,痴呆量化分级,是否合并其他异常症状,缺乏远期随访报道;药物生产厂家、药物剂量、服药时间、治疗疗程并不完全一致,可能会造成一定程度的偏倚。Meta分析能为临床诊疗和科研提供一些循证依据和方向,但仍需要随时关注国内外有关尼麦角林治疗认知障碍的新研究、新证据。

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A Meta analysis on nicergoline in the treatment of cognitive impairment

HAO Minfeng1,REN Xiu1,GUO Shenglong2,GUO Xiangyang2,MA Ni1,ZHENG Xin1,WU Zhongliang1*
(1DepartmentofNeurology,XijingHospitalofFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China;2DepartmentofNeurology,People’sHospitalofShaanxiProvincial;*Correspondingauthor,E-mail:wuzhongl@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy of nicergoline in the treatment of cognitive impairment.MethodsThe randomized controlled trials(RCT)on nicergoline or nicergoline combined with donepezil in the treatment of cognitive impairment were researched from Chinese and English database,and the data were evaluated systematically by mini-mental state examination(MMSE) and activity of daily living(ADL).ResultsTotally 13 RCTs were involved in this thesis.Meta-analysis showed that MMSE score was higher in nicergoline group than in placebo group[95%CI(1.03,1.99),Z=9.22,P<0.000 01),ADL score was lower[95%CI(-9.63,-0.34),Z=2.10,P<0.05].MMSE score of nicergoline combined with donepezil in the treatment of cognitive impairment was higher than that of deonepezil[95%CI(1.74,7.24),Z=3.20,P<0.05],and ADL score was lower[95%CI(-3.84,-1.78),Z=5.35,P<0.000 01].ConclusionNicergoline or nicergoline combined with donepezil has definite therapeutic efficacy in the treatment of cognitive impairment.

nicergoline； donepezil； cognitive impairment

郝敏锋,男,1989-08生,硕士,E-mail:1041734236@qq.com

2017-01-04

R742

A

1007-6611(2017)05-0479-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.05.017